Itrio 90 como radionúclido para terapia
CIENCIAS NUCLEARES
Itrio 90 como
radionúclido para terapia
Ytrium 90 as a
radionuclide for therapy
Alejandro Alberti
Ramírez, Amed Cruz Morales, José Morín Zorrilla
Centro de Isótopos.
Ave. Monumental y Carretera La Rada, km 3 ½, San José de las Lajas,
Mayabeque, Cuba
alberti@centis.edu.cu
RESUMEN
El 
es un emisor
beta puro con período de semidesintegración de 64.1 horas y 2.28
MeV de energía, características apropiadas para su uso como radionúclido
terapéutico. Radiofármacos de han sido efectivos en el tratamiento
de diferentes enfermedades como sinovitis crónica, cáncer de hígado,
dolor por metástasis óseas y tumores de origen neuroendocrino.
Mención aparte merecen los resultados en el tratamiento de los linfomas
no-Hodgkin, que combinan la especificidad de un anticuerpo monoclonal por el
antígeno CD20 y la energía beta pura del . Aunque el período
de semidesintegración del permite su transportación, se comercializa
a precios elevados para una utilización sistemática o a gran escala.
El hecho de que se pueda obtener a través de un generador radisotópico,
basado en el equilibrio secular que se establece con el 
, hace que su producción
local sea atractiva, pues reduciría significativamente los costos y facilitaría
su disponibilidad. En este trabajo se exponen las vías para obtener ,
aspectos relacionados con la calidad
del producto final, sus principales aplicaciones y los resultados obtenidos
en el Centro de Isótopos.
Palabras
claves: Itrio 90, radisótopos, terapia, radiofármacos,
estimación de costo, Estroncio 90, generadores de radisótopos
ABSTRACT
is a pure beta
emitter with a half-life of 64.1h and 2.28 MeV of energy, suitable properties
for its use as a therapeutic radionuclide. Radiopharmaceuticals based on have been effectively used in the treatment of different diseases such as chronic
synovitis, liver cancer, pain caused by bone metastases and neuroendocrine tumors.
The results in the treatment of no-Hodgkin lymphoma, that combine the specificity
of a monoclonal antibody for CD20 antigen and the pure beta energy of , deserve
a particular distinction. Although the half-life of makes possible its transportation,
it is sold at high prices for a systematic or large-scale use. The fact that
can be produced through a radionuclide generator system, based on the secular
equilibrium of decaying to , is very attractive for developing a local
production because the cost could be significantly reduced and availability
could be guaranteed. The present work shows the ways to obtain , the aspects
related to the quality of final product, the main applications and the results
achieved by the Isotope Centre in this area.
Key words:
Yttrium 90, radioisotopes, therapy, radiopharmaceuticals, cost estimation,
Strontium 90, radioisotope generators
INTRODUCCIÓN
El es un emisor
puro de partículas beta de energía promedio de 0.935 y máxima
de 2.284 MeV y período de semidesintegración de 64.1 horas, características
apropiadas para uso terapéutico. El itrio, elemento asociado al ,
está bien estudiado, con grado de oxidación 3+ y versátil
química de coordinación, características favorables para
la obtención de radiofármacos. Preparados de han sido efectivos
en sinovitis crónica, tratamiento paliativo de cáncer de hígado
y se encuentran en extensión en el tratamiento del dolor por metástasis
óseas y en el de tumores de origen neuroendocrino [1-5]. Mención
aparte merecen los resultados en el tratamiento de los linfomas no-Hodgkin,
que combinan la especificidad de un anticuerpo monoclonal por el antígeno
CD20 y la energía beta pura del [6]. El éxito alcanzado en
el tratamiento de esta patología, junto a las indicadas aplicaciones
actuales y en desarrollo, han aumentado la demanda actual y potencial del .
Aunque el período de semidesintegración del 90Y permite su transportación,
se comercializa a precios elevados [7] para su utilización sistemática
o a gran escala. El hecho de que se pueda obtener vía un generador de
radionúclidos a partir del , producto de fisión con un período
de semidesintegración de 28.8 años, hace que su producción
local sea atractiva pues reduciría significativamente los costos y facilitaría
su disponibilidad.
En el presente
trabajo se exponen los métodos de obtención de , aspectos relacionados
con la calidad del producto final, sus principales aplicaciones y los resultados
preliminares obtenidos en el Centro de Isótopos durante la puesta en
marcha y evaluación de un primer prototipo de generador electroquímico
obtenido a través de un proyecto de cooperación técnica
del Organismo Internacional de Energía Atómica.
Obtención
de . Sistemas generadores
Existen dos vías
principales de obtención de :
1. En reactores nucleares por la reacción 
(n,
) , en la que se
obtienen bajas actividades específicas, ya que la sección eficaz
de captura th es de pocos mb, aunque la abundancia natural, nat es del 100%.
Eso hace que el producto obtenido sea inadecuado para las aplicaciones terapéuticas
con radiofármacos basados en péptidos y anticuerpos monoclonales
[1,6].
2. A partir de obtenido de productos de fisión de acuerdo con el
esquema:
Como fuente de , el posee las siguientes ventajas: vida media larga
(28.8 años), que combinada con la vida media corta del producto de su
desintegración (; 2.67 d) permite explotar un generador a partir del
equilibrio radiactivo que se establece entre ambos radionúclidos, procedimientos
conocidos de separación química e importantes reservas a partir
del combustible nuclear [7,8].
No existe hasta
la fecha un generador comercial de /, como ocurre con otros generadores
de radionúclidos (
/
, 
/
) [3]. Actualmente la producción
de es centralizada y los métodos de obtención se basan en
las diferencias existentes entre la química del 
y el 
. Los más
empleados son el intercambio iónico y la extracción líquido-líquido.
La extracción permite la producción de grandes cantidades de ,
pues los efectos de la radiólisis provocados por la radiación
de alta energía de ambos radionúclidos es menor en este caso,
pero se generan importantes volúmenes de desechos radiactivos orgánicos
y acuosos que requieren ser tratados y dispuestos de forma segura. Por otra
parte, la solución de debe ser reemplazada después de cierto
período de uso (generalmente un año) y tratada también
como desecho radiactivo. Esta tecnología es asequible económicamente
solo a centros de producción que procesan de forma rutinaria grandes
volúmenes de desechos radiactivos, en particular los que se dedican al
reprocesamiento de combustible nuclear. El intercambio iónico, aunque
más conveniente para preparar generadores, tiene la desventaja de que
el se obtiene en forma de un complejo no adecuado, como regla, para el marcaje
directo de moléculas como los anticuerpos monoclonales, necesitándose
por tanto un posterior procesamiento del eluido. Sin embargo, su punto más
débil es que las resinas orgánicas usadas como soporte son susceptibles
a los daños radiacionales, lo que limita el tiempo de uso de estos generadores
y hace necesario prestar atención especial al contenido de en el
producto final. Estas circunstancias han impedido su puesta en el mercado, lo
que facilitaría la utilización sistemática de directamente
en hospitales, además de la indicada reducción de los costos [7-13].
Desarrollo en
CENTIS
Con el propósito
de preparar un generador cromatográfico de utilidad en la práctica,
se realizó una caracterización química y radioquímica
de los procesos que tienen lugar durante la separación, el escalado paulatino
en actividad y el establecimiento de un método de purificación
para obtener adecuado para el marcaje de biomoléculas. En la preparación
de estos generadores se utilizó Resina Dowex 50 x 8 
50-100 mesh
y como eluyente, solución de EDTA 6 mmol/L pH 4.5. Se observó
que un generador de 11.8 GBq (320 mCi) puede ser convenientemente explotado,
haciendo atractivo el método de intercambio iónico para obtener
apreciables cantidades de [14,15], aunque tecnologías de este tipo
no se consideran todavía maduras en la práctica para la obtención
de a escala productiva en condiciones de cumplimiento de las Buenas Prácticas
de Producción [7]. Sobre la base de esta experiencia y con el objetivo
de favorecer la automatización del proceso y asegurar producciones aún
mayores, se han dado pasos para obtener un generador electroquímico a
partir de estudios anteriores, en los que se demostró la posibilidad
de obtener por electrólisis de elevada pureza a partir de [7].
Un esquema del dispositivo empleado a escala de laboratorio (operación
manual) se aprecia en la figura 1. Se reportaron los siguientes resultados [7]:
recobrado de > 90%, contaminación de 90Sr ~0,83 ppm, por debajo
de los límites permisibles (20 ppm a la fecha de vencimiento), probado
hasta 50 mCi y experimento simulado hasta 1 Ci, usando portador.
Un primer prototipo de generador de operación automática se desarrolló
por Elex Commerce para la firma Isotope Technologies de Dresde (ITD) y fue entregado
a CENTIS para su puesta a punto en los marcos del Proyecto de Asistencia Técnica
del OIEA CUB/2/015 "Producción de radiofármacos terapéuticos
para aplicaciones clínicas en el tratamiento del cáncer y la artritis
reumatoide" ejecutado durante los años 2009-2011.
El generador (figura 2) está compuesto por:
1. Módulo con celda electroquímica y dos electrodos de platino
(uno de ellos móvil);
2. Reservorio de ;
3. Unidad de control estándar;
4. Fuente de voltaje programable;
5. Computadora con software específico;
Este se opera en
dos modos: manual y automático. El modo manual permite el control total
de todos los componentes del módulo y el modo automático provee
una operación confortable y reproducible que minimiza los posibles errores
del técnico que realiza la producción.
Durante la puesta en marcha de este prototipo varios parámetros se ajustaron
para obtener con los niveles de requeridos.
La composición
final de la solución de partida de establecida fue HNO3 0.01 M,
conteniendo
0.07 mg/mL de 
y 0.625 mg/mL de 
; pH 2.5-3.0.
Se estudió
el efecto de la corriente aplicada en la deposición del 90Y, determinando
el porcentaje de deposición en función de la corriente cuando
la separación electroquímica se ejecutó a pH 2.5-3.0. La
tabla 1 y la figura 3 muestran los resultados obtenidos.
Se observó
que el porcentaje de depositado se incrementa con el aumento de la corriente
aplicada, alcanzando un valor máximo en nuestras condiciones, para un
valor de corriente de 0.8 A. Mayores valores de corriente provocan una alta
resistencia del electrolito y consecuentemente un alto valor de voltaje que
puede incrementar la posibilidad de codeposición del .
El proceso de separación
electroquímica del a partir del 90Sr en dos ciclos de electrólisis
(un ciclo de separación y uno de purificación), reportado previamente
[7], no fue suficiente para alcanzar la pureza radionuclídica deseada.
De forma general tres ciclos de purificación fueron necesarios y todo
el proceso de separación ocurre en aproximadamente 6 horas. La figura 4 muestra un gráfico típico del proceso.
Después
de establecidas las condiciones de la separación, en todos los casos
el se obtuvo en forma de 
en HCl 0.05 M con un contenido de inferior
a 3 ppm, y alrededor del 90% de la actividad inicial es recuperada al finalizar
el proceso. La tabla 2 muestra algunos resultados del rendimiento obtenido para
diferentes procesos de separación.
Como se aprecia
la actividad máxima empleada en estos procesos fue de 50 mCi, por lo
que el próximo paso en la evaluación del generador electroquímico
instalado en CENTIS es el escalado de actividad hasta 1 Ci de y la estimación
de las pérdidas de en cada proceso.
Requerimientos
de calidad del
Los requerimientos
del , en cuanto a pureza química y actividad específica en
el caso de la radioinmunoterapia, son muy elevados. Los receptores blanco en
los tumores, como regla limitados en número, obligan a que los radiofármacos
y por tanto los radionúclidos escogidos, tengan alta actividad específica
[16]. Ello solo se puede alcanzar con radionúclidos sin portador añadido,
en el caso del , obtenido a partir de . La adición de portador
favorece la presencia de metales trazas como el Fe, Cd, Pb, Cu y el Zn, que
compiten con el radionúclido en el proceso de marcaje de las biomoléculas
[16]. La presencia de metales trazas se determina por espectrometría
de emisión por plasma acoplado inductivamente (ICP-ES) y se reportan
diferentes valores por Ci de [10,13], esta también se puede evaluar
de forma indirecta mediante el marcaje de anticuerpos monoclonales, péptidos
o del ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) [17].
La mayor exigencia
en todo momento se relaciona con los niveles de permisibles en la solución
de final. Estos deben ser muy bajos y según la USP 30 la concentración
máxima permisible de es de 20 ppm a la fecha de vencimiento del
producto dada la elevada radiotoxicidad de este radionúclido [12,13],
para el que se ha definido que el límite de acumulación en un
individuo durante toda su vida es de 74 kBq (2µCi) [18].
La determinación
precisa de en presencia de ha sido un reto, cuya magnitud se puede
valorar por el número de publicaciones que se han reportado en el tema.
Al ser ambos radionúclidos emisores beta puros y existir solapamiento
de sus espectros beta se dificulta el establecimiento de métodos de cuantificación
del 90Sr, ya que inevitablemente se requiere entonces la separación de
ambos elementos. En este sentido se ha desarrollado un procedimiento que permite
determinar la pureza radionuclídica del . Esta nueva técnica
combina la extracción basada en quelatos con la cromatografía
de papel, usando papel cromatográfico impregnado con ácido 2 etilhexil-2
etilhexil fosfónico (KSM 17), el cual es un quelato específico
para el [19].
Radiofármacos
de
Nos hemos referido
a algunos de los que están en uso, a ellos se añade un número
de ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales y péptidos para
el tratamiento de linfoma, cáncer de colon, páncreas, hígado,
pulmón, próstata, mamas [20-22]. De mayor interés son las
perspectivas que se abren a la introducción a corto plazo en nuestro
medio de algunos radiofármacos como el -EDTMP, para paliación
del dolor por metástasis óseas, producto registrado en Hungría,
obtenido localmente y para el que puede ser formulado un kit liofilizado. Está
en estado avanzado una formulación de -Fosfato crómico para
uso en radiosinoviortesis, que favorecerá la extensión de esa
modalidad terapéutica y disminuirá los costos al evitarse la importación
del 
. Se ensayan parches marcados con para el tratamiento de cáncer
de la piel. Se ha marcado asimismo con el AcMo anti CD-20 Rituximab, lo
que abre las puertas al tratamiento del linfoma no Hodgkin, producto con el
que se comenzará un ensayo clínico próximamente en una
institución del país. La producción rutinaria de AcMo y
la síntesis de péptidos en Cuba, amplía las perspectivas
al uso del como radionúclido terapéutico.
CONCLUSIONES
El desarrollo de
métodos de obtención de de calidad farmacéutica bajo
condiciones de Buenas Prácticas, en particular por separación
electrolítica, crea las condiciones para obtener radiofármacos
terapéuticos y su uso extendido en el país sobre una base rutinaria,
sostenible y a más bajo costo que otras alternativas existentes.
Los trabajos en
curso indican que al menos 4 de ellos se podrán introducir a muy corto
plazo en la práctica clínica.
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
1. FERRARI M, CREMONESI M, BARTOLOMEI M, et al. Dosimetric model for locoregional
treatment of brain tumours with 90Y conjugates: clinical applications with 90Y-DOTATOC.
J Nucl Med. 2006; 47(1): 105-12.
2. GOING JE, ROBERTS CA, DANCEY JE, et. al. Treatment of unresectable metastatic
coloretal carcinoma to the liver with intrahepatic microspheres: Dose-ranging
study. World J Nucl. Med. 2003; 2(3): 216-225.
3. KAMPEN WU, VOTH M, PINKERT J, KRAUSE A. Therapeutic status of radiosynoviorthesis
of the knee with yttrium [90Y] colloid in rheumatoid arthritis and related indications.
Rheumatology. 2007; 46(1): 16-24.
4. KUTZNER J, DAHNERT W, SCHREYER T, et. al. Treatment of pains from bone metastases
with 90Y. Nuklearmedizin. 1981; 20(5): 229-35.
5. MULTIBONE (EDTMP) (Y-IK-26) Summary of Product Characteristics. (Prospecto
médico).
6. DAVIES AJ. Radioimmunotherapy for B-cell lymphoma: Y-90 ibritumomab
tiuxetan and I-131 tositumomab. Oncogene, 2007; 26(25): 3614-28.
7. CHAKRAVARTY R, PANDEY U, MANOLKAR RB, et. al. Development of an electrochemical
90Sr-90Y generator for separation of 90Y suitable for targeted therapy. Nucl.
Med. Biol. 2008; 35(2): 245-253.
8. WESTER DW, STEELE RT, RINEHART DE, et. al. Large scale purification of 90Sr
from nuclear waste materials for production of 90Y, a therapeutical medical
radioisotope. Appl. Radiat. Isot.. 2003; 59(1): 35-41.
9. CHINOL M, HNATOWICH DJ. Generator produced yttrium-90 for radioimmunotherapy.
J. Nucl. Med. 1987; 28(9): 1465-1470.
10. KODINA GE. Preparation of high-purity radionuclide 90Y in specially designed
centrifugal semicounterflow extractors. Radiochemestry. 2002; 44(1): 62-66.
11. RAMANUJAM A, ACHUTHAN PV, DHAMI PS, et. al. Separation of carrier-free 90Y
from high level waste by supported liquid membrane using KSM-17. J Radioanal
Nucl Chem. 2001; 247(1): 185-191.
12. SYLVESTER P. Novel ion exchange materials for the separation of 90Y from
90Sr. Patent US 20030231994. 2003.
13. WIKE JS, GUYER CE, RAMEY DW, PHILLIPS BP. Chemistry for Commercial Scale
Production of Yttrium-90 for Medical Research. Appl. Radiat. Isot. 1990; 41(9):
861-865.
14. XIQUES A, PÉREZ M, ISAAC K, et. al. Production of large quantities
of 90Y by ion-exchange chromatography using an organic resin and a chelating
agent. Nucl. Med. Biol. 2010; 37(8): 935-942.
15. XIQUES A, ISAAC K, CASANOVA E, et. al. An adapted purification procedure
to improve the quality of 90Y for clinical use. Radiochim. Acta . 2009; 97(12):
739-746.
16. LIU S, EDWARDS DS. Bifunctional chelators for therapeutic lanthanide radiofarmaceuicals.
Bioconjug Chem. 2001; 12(1): 7-34.
17. MALJA S, SCHOMACKER K, MALJA E. Preparation of 90Y by the 90Sr-90Y Generator
for Medical Purpose. J Radioanal. Nucl. Chem. 2000; 245(2): 403-406.
18. United States National Bureau of Standards. Maximum permissible body burden
and maximum permissible concentrations of radionuclides in air and water for
occupational exposure: recommendations. Handbook. Volumen 69. 1959. p. 38.
19. PANDEY U, DHAMI PS, JAGESIA P, VENKATESH M, PILLAI MR. Extraction Paper
Chromatography Technique for the Radionuclidic Purity Evaluation of 90Y for
Clinical Use. Anal. Chem. 2008; 80(3): 801-807.
20. BREEMAN WA, KWEKKEBOOM DJ, DE BLOIS E, et. al. Radiolabelled regulatory
peptides for imaging and therapy. Anticancer Agents. Med Chem 2007; 7(3): 345-7.
21. GULEC SA, MESOLORAS G, DEZARN WA, et. al. Safety and efficacy of Y-90 microsphere
treatment in patients with primary and metastatic liver cancer: the tumor selectivity
of the treatment as a function of tumor to liver flow ratio. J. Trans. l Med.
2007; 5: 15.
22. KWEKKEBOOM DJ, MUELLER-BRAND J, PAGANELLI G, et. al. Overview of results
of peptide receptor radionuclide therapy with three radiolabelled somatostatin
analogs. J Nucl Med. 2005; 46 (Suppl 1):62S-6S.
Recibido:
3 de septiembre de 2012
Aceptado: 4 de octubre de 2012
