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nucNucleusNucleus0864-084X2075-5635CUBAENERGIA00003Ciencias NuclearesPéptidos inhibidores del PSMA radiomarcados para el estudio del carcinoma de próstataRadiolabeled peptides inhibitors of PSMA for the study of prostate carcinomaPerera PintadoAlejandro*Prats CapoteAnaísCruz ArencibiaJorgeCentro de Isótopos. Ave. Monumental y Carretera La Rada, km 3 ½, San José de las Lajas, Mayabeque, Cuba.Centro de IsótoposSan José de las LajasMayabequeCubaalejandropp@centis.edu.cu; aperera2004@gmail.com12072021Jul-Dec20206811191102202112072021Este es un artículo publicado en acceso abierto bajo una licencia Creative CommonsResumen
El cáncer de próstata, con una elevada incidencia y como segunda causa de muerte en la población masculina, constituye un serio problema de salud, que se agrava con los años. El diagnóstico temprano y el correcto estadío de esta enfermedad son importantes para el adecuado manejo del paciente. En este sentido, la imagen molecular con técnicas de Medicina Nuclear resulta de gran utilidad, por lo que el desarrollo de nuevas moléculas peptidomiméticas con afinidad por receptores de membrana, que se sobrexpresen en el cáncer de próstata, como el antígeno prostático específico (PSMA), ha permitido dar un salto cualitativo en la detección temprana y seguimiento del carcinoma prostático. El presente trabajo está dirigido a brindar una panorámica del estado de los péptidos inhibidores del PSMA, derivados de la secuencia -Lys-Urea-Glu-, como radiofármacos para el estudio de las neoplasias de próstata, que hoy día se encuentran en diferentes fases de desarrollo, mostrando, de forma general, una elevada especificidad, adecuada captación en el tejido tumoral y satisfactoria farmacocinética, para ser empleados en el estudio del cáncer de próstata, tanto mediante tomografía por emisión de positrones (PET), como por medio de tomografía por emisión de fotón único (SPECT).
Abstract
Prostate cancer, with a high incidence and as the second cause of death among the male population, constitutes a serious health problem that worsens over the years. The early diagnosis and the correct staging of this disease are important for the adequate management of the patient. In this sense, Nuclear Medicine molecular imaging is very useful, so the development of new peptidomimetic molecules with affinity for membrane receptors overexpressed in prostate cancer, such as prostate specific antigen (PSMA), has allowed making a qualitative step forward for the early detection and monitoring of prostate carcinoma. The present work is aimed at providing an overview of the status of PSMA inhibitor peptides, derived from the sequence -Lys-Urea-Glu-, as radiopharmaceuticals for the study of prostate neoplasms, which are currently in different stages of development, showing, in general, a high specificity, an adequate uptake into the tumor tissue and a satisfactory pharmacokinetics, to be used in the study of prostate cancer, both by positron emission tomography (PET), and by single photon emission computed tomography (SPECT).
Palabras clave:tomografía de emisión computerizada de fotón únicotomografía computerizada con positrónneoplasmaspróstataantígenosinhibiciónmarcadoKey words:PSMAsingle photon emission computed tomographypositron computed tomographyneoplasmsprostateantigensinhibitionlabellingIntroducción
El aumento de la expectativa y la calidad de vida es una tendencia que se aprecia a nivel global [1]. Esta situación, unida a la baja natalidad que se observa en muchos países, conlleva a un envejecimiento, que impone grandes retos sociales y de salud [1]. Las enfermedades neoplásicas son unas de las que han incrementado su morbimortalidad [1, 2]. Un ejemplo de ello lo constituye el cáncer de próstata, con una incidencia de 5% en hombres menores de 30 años, que se eleva a 59% para los mayores de 79 años [1, 3]. Actualmente esta enfermedad constituye la segunda causa de morbimortalidad por cáncer en la población masculina, superando la cifra de 1,2 millones de nuevos casos anuales en todo el orbe [1, 4]. Cuba no escapa a esta realidad. El carcinoma de próstata tuvo una morbilidad de 81,9 y una mortalidad de 56,2 por 100000 hombres en 2019, ocupando el segundo lugar entre todas las neoplasias malignas para ese sexo [2].
El diagnóstico temprano y el correcto estadío del cáncer de próstata son importantes a la hora de planificar la conducta a seguir con el paciente, y pueden garantizar una sobrevida a los 5 años de casi el 100%, pero si no se realizan correctamente, pudiera conllevar a sobretratar a los pacientes con el consiguiente deterioro de su calidad de vida [5]. Usualmente, en el momento del diagnóstico, solo el 50% de los carcinomas de próstata pueden ser localizados clínicamente, y de éstos la mitad ya presenta diseminación extracapsular [6]. Por otra parte, las neoplasias de esta glándula tienen un comportamiento biológico variable, observándose que, hasta 10 años después de la prostatectomía radical, se producen recidiva local y/o metástasis a distancia entre el 27-53% de los pacientes [7]. Este panorama hace imperioso el desarrollo de tecnologías más efectivas para la detección y el tratamiento precisos del cáncer de próstata localizado, la afectación linfática y sus metástasis [8, 9].
El pesquisaje a través de los niveles del antígeno prostático específico (PSA), así como las técnicas radiológicas han mostrado limitaciones en cuanto a la sensibilidad y especificidad de los hallazgos [8, 9]. De igual forma, las imágenes nucleares moleculares no específicas, como las obtenidas mediante radiofármacos con afinidad por las estructuras óseas, que solo permiten visualizar las metástasis en el esqueleto, pero sin distinguir entre éstas y otros tipos de lesiones benignas [9, 10]; o los marcadores de metabolismo y la proliferación celular, que no han resultado útiles para el estadío de los pacientes, se limitan al estudio de la respuesta al tratamiento y la localización de variedades histológicas agresivas [11]. Las imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) basadas en otros radiofármacos, como los derivados de la colina marcados con 11C o 18F, dependen de los niveles de PSA en sangre de los pacientes, por lo que se plantea que la sensibilidad de las mismas no es óptima [12, 13].
El desarrollo de nuevas moléculas con afinidad por receptores específicos de membrana, que se sobrexpresan en el carcinoma de próstata, ha permitido dar un salto cualitativo en la imagen molecular mediante técnicas de Medicina Nuclear [9, 10, 14]. En este sentido, los anticuerpos monoclonales y los péptidos inhibidores del antígeno prostático específico de membrana (PSMA) han tenido gran preponderancia, para el estudio inicial de los pacientes, el estadío, el seguimiento posterapéutico, y como agentes teranósticos de variantes marcadas con radionucleidos emisores de partículas β- o α [14, 15]. En este sentido las moléculas peptidomiméticas pequeñas con afinidad por el Zinc en el PSMA han tenido mayor preponderancia, cuyas estructuras se han basado en los siguientes tres núcleos: a) fosfonatos (fosfatos y fosforamidatos), tioles y ureas [16], de los cuales los derivados de glutamil-urea han sido los más estudiados en la práctica médica [16].
El objetivo del presente trabajo fue brindar una panorámica del estado de los péptidos inhibidores del PSMA basados en el núcleo glutamil-urea, como radiofármacos para el estudio del carcinoma prostático.
I. Antígeno prostático específico de membrana.
El glutamato carboxipeptidasa II o PSMA es una enzima, que en los humanos está codificada por el gen FOLH1 (folato hidrolasa 1) y fue descubierto, originalmente, en la línea de carcinoma prostático LNCaP en 1987 [17]. Contiene 750 aminoácidos (aa) y un peso molecular aproximado de 84 kDa, posee un fragmento citoplásmico de 19 aa, un único dominio de 24 aa que atraviesa la membrana, y una región extracelular de 707 aa [17]. Es una proteasa unida a dos iones zinc (metaloenzima), que se encuentra sobreexpresada en el cáncer de próstata en todos sus estadíos, correlacionándose directamente con la progresión de la enfermedad y el mal pronóstico, siendo mayor aún su densidad en membrana en el carcinoma hormona-resistente y metastásico [17, 18]. Sin embargo, la expresión de esta molécula en los tejidos sanos es prácticamente nula [14, 17], se encuentra de forma endógena en los riñones las glándulas salivares, el intestino delgado, en el cerebro y, en menor medida, en el tejido prostático sano [17]. En el intestino, el PSMA facilita la absorción del folato mediante la conversión del pteroilpoli-γ-glutamato en pteroilglutamato (folato) [17]. En el cerebro hidroliza el N-acetil-L-aspartil-L-glutamato (NAAG) en N-acetil-L-aspartato y glutamato [17]. La función enzimática del PSMA en el tejido normal y el cáncer de próstata no ha sido aún esclarecida [17]. La elevada expresión en las neoplasias de próstata y lo anteriormente planteado, hacen de este receptor un blanco atractivo para el estudio de los tumores de próstata mediante la imagen molecular de medicina nuclear, así como para la radioterapia con radiofármacos [14].
Inicialmente, se desarrollaron anticuerpos monoclonales capaces de reconocer con elevada especificidad el PSMA, los cuales fueron marcados con radionucleidos con fines de diagnóstico y de terapia [15, 19]. No obstante, los anticuerpos monoclonales y sus fragmentos, presentan desventajas para su uso en la imagen molecular: baja penetración en el tumor, largos tiempos de espera entre la administración y la adquisición de las imágenes, captación no específica en las zonas de inflamación y mayores dosis de radiación debido a la necesidad del uso de radionucleidos de mayor período de semidesintegración. Lo anterior unido al largo tiempo de vida medio en plasma de estas biomoléculas ha limitado el uso de las mismas [15].
Partiendo de la analogía con el neurotransmisor N-acetil-L-aspartil-L-glutamato, con afinidad por el PSMA, se diseñaron varios análogos peptidomiméticos, inhibidores de dicho receptor entre finales de los años 90 del pasado siglo y el primer lustro del presente (figura 1) [14]. Un ejemplo de ello lo constituyen las secuencias Glu-NH-CO-NH-Glu, Lys-NH-CO-NH-Glu y NaI- NH-CO-NH-Glu (NaI: β-naftilamina), que inhiben la actividad del PSMA a través de una interacción electrostática con el Zn2+ [15-18]. La flexibilidad de estas secuencias, les ha permitido un “posicionamiento óptimo” en la entrada del canal anfipático (en forma de embudo) del receptor, facilitando la interacción hirofóbica de las secuencias espaciadores con los aminoácidos del bolsón interior y la entrada, lo cual les confiere una mayor afinidad por el PSMA [16]. Péptidos radiomarcados, derivados de esta secuencia, han mostrado un elevado potencial teranóstico en el manejo personalizado de los pacientes con neoplasias malignas de la próstata [6, 9, 10, 14, 15].
Ejemplos de estructuras peptidomiméticas inhibidoras del receptor PSMA.
II. La imagen de PET con moléculas inhibidoras del PSMA radiomarcadas
La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen de medicina nuclear, que basa su principio en la detección de dos fotones con energías de 511 keV que se producen producto del proceso de aniquilación positrón-electrón [20]. Brinda grandes posibilidades para el estudio del cáncer gracias a su elevada sensibilidad y resolución, así como a la facilidad de cuantificación de la actividad en las imágenes [20, 21]. Estas ventajas se multiplican cuando existe la posibilidad de corregistrar dichos estudios con la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética nuclear [1, 8, 20, 21].
En la preparación de los radiofármacos usados para las imágenes de PET se han empleado diferentes radionucleidos, cuyas características fundamentales se muestran en la tabla I.
Fracción de incidentes debidos a fallos de equipos y resto de materiales y/o infraestructura, reportados en ROSIS.
RN
Modo de producción
Tipo de desintegración
T½
Energía (keV)
11C
14N(p, α)11C
β+ (99.8%)
20.4 min
968
18F
18O(p,n)18F
β+ (97%) CE (3%)
109.77 min
633.2
68Ga
68Zn(p,n)68Ga
Generador 68Ge/68Ga
β+ (89%) CE (11%)
67.71 min
1899
64Cu
64Ni(p,n)64Cu
β+ (18%) CE (44%) β- (38%)
12.70 h
653
89Zr
89Y(p,n)89Zr
β+ (23%) CE (77%)
78.4 h
902
44Sc
44Ca(p,n)44Sc
Generador 44Ti/44Sc
β+ (94%) CE (6%)
4.0 h
1474
124I
124Te(p,n)124I
β+ (23%) CE (77%)
4.176 d
1532.3 (11%)
2135 (12%)
RN: Radionucleido; CE: captura electrónica
Las primeras imágenes de PET con derivados de la secuencia Glu-urea en animales de experimentación con tumores de carcinoma de próstata fueron reportadas en 2005, empleando la N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil]carbamoil]-S-11C-metil-L-cysteina [14]. Esto motivó a la empresa Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. (actualmente subsidiaria de Progenics Pharmaceuticals Inc.) a desarrollar dos derivados para marcar con radioisótopos de iodo: MIP-1072 - ácido 2-(3-(1-carboxi-5-(4-iodo-bencilamino)pentil)ureido)pentanedioico y MIP-1095 - ácido (S)-2-(3-((R)-1-carboxi-5-(3-(4-iodofenil)ureido)pentil)ureido)pentanodioico (figura 2). Actualmente, solo el último de los dos compuestos, marcado con 124I, es usado en humanos para imágenes de PET [14].
Radiofármacos peptídicos con afinidad por el PSMA marcados con radioisótopos de iodo: a) MIP-1072; b) MIP-1095.
El 68Ga es un radionucleido con mejores características físicas que el 124I (tabla I), y las marcaciones de las moléculas pueden realizarse en un laboratorio de radiofarmacia hospitalaria con condiciones para ello [23]. A inicios de la primera década del presente siglo, se dio a conocer el HBED-CC-PSMA, también referido como PSMA-11 (figura 3a), en el cual se empleó como quelante el ácido N, N’-bis(2-hidroxi-5-(etilen-β-carboxi)bencil)etilendiamino N, N’ diacético, que proveía a la molécula peptídica de una adecuada lipoficidad, a la vez que formaba un complejo estable con el 68Ga [23]. Este radiofármaco permite obtener imágenes de PET de buena calidad, que se correlacionan con la expresión in vivo de PSMA en los tumores de próstata y se ha empleado como par teranóstico para los tratamientos con péptidos análogos marcados con 177Lu [19, 23, 24, 25]. De esta forma, el 68Ga-PSMA-11 se ha convertido en uno de los radiofármacos más empleados en el estudio de los carcinomas prostáticos. No obstante, el acomplejante HBED-CC empleado para formar quelatos con el radionucleido, tiene algunas limitaciones: 1) no forma complejos estables con los radiometales más empleados en la radioterapia con fuentes abiertas, como el 177Lu y el 90Y; 2) el complejo formado con el 68Ga presenta dos diastereoisómeros, que pueden distinguirse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), ya que poseen tiempos de retención diferentes y, a pesar de mostrar similar afinidad por el PSMA, tienen biodistribuciones diferentes en el organismo, lo cual no es ideal para su empleo en la clínica [26]. Por esta razón, se han desarrollado otras moléculas peptídicas del tipo glutamil-ureido, como se aprecia en la figura 3 (b y c), en las cuales se han empleado otros quelantes con afinidad por radiometales trivalentes, tales como el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclodecano-1,4,7,10-tetraacético o DOTA (en el PSMA-617) o el 1,4,7,10-tetraazaciclododececano,1-(ácido glutárico)-4,7,10-triacético o DOTAGA (en el PSMA-I&T) [23-25]. Estos tres peptidomiméticos inhibidores del PSMA marcados con 68Ga muestran semejantes patrones de biodistribución, afinidad por el receptor y capacidad para detectar in vivo el carcinoma de próstata, por lo que las sociedades de Medicina Nuclear e Imagen Molecular europea y norteamericana emitieron una guía conjunta para la imagen del cáncer prostático basada en el empleo de manera indistinta de cualquiera de los tres péptidos anteriormente mencionados marcados con 68Ga [27].
Compuestos péptidomiméticos inhibidores del PSMA, diseñados para marcar con radiometales trivalentes: a) PSMA-11; b) PSMA-617; c) PSMA-I&T.
Actualmente continúan las investigaciones en la búsqueda de nuevos candidatos derivados de la secuencia glutamil-ureido-lisina marcados con 68Ga, para los cuales se han empleado novedosos agentes quelantes como la tris(hidroxipiridinona) [28] y la desferrioxamina B [27].
El 18F tiene una menor energía de las partículas β+ que el 68Ga, lo cual permite la realización de imágenes de PET con una mayor resolución intrínseca, además, el 68Ga se obtiene principalmente a partir de un generador, por lo que se pueden preparar diariamente un número limitado de dosis del radiofármaco, de ahí que se haya desarrollado un grupo grande de compuestos peptidomiméticos marcados con ese radionucleido para el estudio del carcinoma prostático [24, 29, 30]. Las primeras aplicaciones en humanos de derivados del glutamil-ureido marcados con 18F fueron reportadas entre los años 2012 y 2016 [29]. El primero de ellos fue el N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil]carbamoil]-(S)-4-[18F]fluorobencil-L-cisteina (18F-DCFBC, figura 4a), el cual presentaba como limitación la elevada afinidad por proteínas plasmáticas, lo que alargaba sensiblemente los tiempos de adquisición de las imágenes [24, 29]. Fue desarrollado el ácido 2-(3-{1-carboxi-5-[(6-[18F]fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-pentil}-ureido)-pentanedioico (18F-DCFPyL, figura 4b) como radiofármaco de segunda generación con una biodistribución y dosimetría adecuadas, así como una eficiencia de detección de las lesiones malignas ligeramente superior a la observada con el 68Ga-PSMA-11 [24, 29].
Radiofármacos derivados de la secuencia Glu-urea-Lys marcados con 18F: a) 18F-DCFBC; b) 18F-DCFPyL; c) 18F-PSMA-1007.
Estos radiofármacos fluorados, al igual que los marcados con 68Ga, son moléculas de bajo peso molecular, por lo que poseen una rápida cinética en el organismo y se unen a la porción externa del receptor PSMA [29]. Como su excreción es fundamentalmente por vía renal, se aprecian los riñones y la vejiga en las imágenes [24, 29].
Recientemente, tomando como base la secuencia del PSMA-617, fue desarrollado el 18F-PSMA-1007 (figura 4c), el cual presenta una biodistribución y afinidad por el receptor similares a las reportadas para los péptidos derivados de la secuencia glutamil-ureido-lisina marcados con 68Ga, excepto que su excreción es principalmente a través de la vía hepatobiliar [24, 29, 30].
Los métodos convencionales de fluoración se basan en la formación de enlaces carbono-fluoruro en solventes apróticos anhidros, lo cual requiere de múltiples pasos de síntesis y purificación [31]. Con el objetivo de eliminar estas limitaciones, se propuso en el año 2009 el empleo de complejos del tipo [Al18F]2+, los cuales permiten la marcación de las biomoléculas mediante la formación de compuestos de coordinación, en medio acuoso, con agentes quelantes bifuncionales apropiados que se encuentren unidos a las mismas [31]. Basado en esta estrategia se reportó la marcación del PSMA-11 con 18F [32, 33]. Otros péptidos inhibidores del PSMA derivados de la secuencia glutamil-ureido-lisina, en los cuales se han empleado otros agentes quelantes bifuncionales también han sido estudiados [31].
De forma general, tanto los péptidos marcados con 68Ga, como con 18F, se emplean indistintamente por los grupos de trabajo, según sus posibilidades y experiencia, para el estadiamiento del cáncer de próstata y como pares teranósticos en la selección de los pacientes candidatos a radioterapia de receptores peptídicos con derivados marcados con radiometales trivalentes y el seguimiento de los mismos [15-17, 24, 29].
El éxito de la introducción de los derivados peptídicos inhibidores del PSMA en el manejo del carcinoma prostático y la disponibilidad de nuevos radiometales con características físicas y químicas adecuadas para ser empleados en el desarrollo de radiofármacos para PET, ha incentivado el trabajo de los investigadores a nivel internacional para el desarrollo de nuevas variantes basadas en el PSMA-617 y el PSMA-I&T marcadas con 64Cu [16, 34], 44Sc [35], 152Tb [35] y, en los últimos años con 45Ti [36], entre otras, las cuales se encuentran en fases iniciales de estudio.
III. La imagen de SPECT con moléculas inhibidoras del PSMA radiomarcadas.
La tomogragrafía por emisión de fotón único (SPECT) es una técnica de imagen de medicina nuclear, que basa su principio en la detección de los fotones con energías comprendidas entre 59 y 364 keV, que se producen como parte del proceso de desintegración radiactiva del núcleo atómico [37]. A pesar de su menor resolución intrínseca y sensibilidad respecto a la PET, es una técnica de imagen más barata y muy difundida en el mundo, que brinda una información funcional valiosa acerca de procesos que ocurren a nivel tisular o celular y ha sido ampliamente empleada en el estudio y manejo de las enfermedades oncológicas, en particular el carcinoma de próstata [24, 29, 37].
Los radionucleidos más usados en la preparación de los radiofármacos para SPECT se muestran en la Tabla II.
Resumen de algunas de las características de interés de los radionucleidos empleados en la preparación de radiofármacos para SPECT basados en la secuencia Glu-C(O)-Lys [22].
El MIP-1072, ácido (S)-2-(3-((S)-1-carboxi-5-(4-iodobencilamino)pentil)ureido) pentanodióico y el MIP-1095 ácido (S)-2-(3-((S)-1-carboxi-5-(3-(4-iodofenil)ureido)pentil)ureido)pentanedióico marcados con 123I fueron los primeros radiofármacos con características adecuadas como rápido acúmulo en las lesiones (primarias y recidivantes en la glándula), y en las metástasis en tejido blando y el esqueleto en los pacientes con neoplasias de próstata, por lo que hoy día se encuentran en ensayo clínico para el estudio de esta patología mediante SPECT [14, 29, 38]. De estos compuestos marcados, el más promisorio ha sido el MIP-1095, que ha sido marcado, además, con 131I para la terapia radiopeptídica de estos tumores malignos [14, 38].
El 111In muestra características satisfactorias para la marcación de biomoléculas para los estudios de SPECT. En este sentido, tanto el PSMA-I&T, como el PSMA-617, han sido marcados con este radionucleido, como pares teranósticos de dichas moléculas unidas a 177Lu, mostrando una elevada captación en el tumor, imágenes con adecuado contraste y una farmacocinética rápida, lo cual las convierte en radiofármacos prometedores para futuras aplicaciones en pacientes [16].
Hoy día, cerca del 70% de todas las exploraciones de SPECT se realizan con radiofármacos marcados con 99mTc [18]. Este radionucleido posee características ideales para estos fines: período de semidesintegración de 6.02 h, adecuada energía de la radiación gamma Eγ = 140 keV, disponibilidad a partir de generadores, entre otras [18].
Las estrategias para la marcación de los péptidos inhibidores del PSMA con 99mTc han partido de la formación de compuestos de coordinación con núcleos del 99mTc(I)-tricarbonilo ([99mTc(CO)3]+), en 99mTc(V)-oxo-complejos ([99mTcO]3+) con quelantes NxSy, y en los de 99mTc(III)-organohidracina (99mTc-HYNIC) [16, 29]. En estos radiofármacos, parámetros tales como la carga, la polaridad y la hidrofilicidad resultan cruciales, no solo para la unión eficiente del compuesto al PSMA, sino para el comportamiento farmacocinético [16, 39].
En la figura 5 se muestran las estructuras de tres péptidomiméticos representativos, derivados de la secuencia Glu-urea-Lys, reportados en la literatura consultada, en los cuales se aprecia la presencia de diferentes espaciadores y agentes quelantes [16].
Ejemplo de tres moléculas peptidomiméticas representativas, derivadas de la secuencia Glu-urea-Lys, diseñadas para ser marcadas con 99mTc: a) MIP-1404; b) HYNIC-iPSMA; c) PSMA-I&T.
Basados en los resultados de las imágenes de carcinomas de próstata en pacientes con sobreexpresión del PSMA, mostradas por los péptidos MIP-1072 y MIP-1095, se diseñaron nuevas moléculas peptidomiméticas, realizando cambios estructurales dirigidos, fundamentalmente, a la extensión de la secuencia espaciadora y a la adición de un agente quelante apropiado del carbonilo de 99mTc(I), basado en la inclusión de grupos imidazoles que aportaran tres nitrógenos para completar la esfera de coordinación del tecnecio en el complejo [18, 29]. Los compuestos MIP-1405 y MIP-1428 incorporaron el agente quelante ácido 2,2'-(2,2'-(azanodiilbis(metilen))bis(1H-imidazol-2,1-diil) diacético; MIP-1404 (figura 5a) y MIP-1428 con ácido 2,2',2'',2'''-((2,2'-(2,2'-(azanodiilbis(metilen))bis(1H-imidazol-2,1-diil))bis(acetil))bis(azanotriil) tetraacético [29]. De éstos, el último agente quelante mostró ser más lipofílico, lo cual favoreció una menor excreción renal y una mejor relación tumor/tejido sano [16, 29]. Estos radiofármacos se preparan de forma sencilla partiendo del kit comercial IsoLink (Covidien, Dublin, Irlanda) [18]. Hasta la fecha, el MIP-1404 en forma de kit liofilizado (Trofolastat™), gracias a las características mostradas, ha sido el primer radiofármaco para imágenes de tumores con sobre expresión del PSMA, que ha concluido la fase III de ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov, NCT02615067) y debe estar disponible para su comercialización en el mercado [18, 29].
Recientemente, Ferro-Flores G y colaboradores [40] reportaron el desarrollo de una nueva molécula peptidomimética inhibidora del PSMA, basada en la secuencia del PSMA-617, en la cual se introdujo un derivado del ácido nicotínico (hidracinonicotinil-Lys(Nal)-Urea-Glu, HYNIC-iPSMA, figura 5b) para quelar fuertemente al tecnecio trivalente, empleando como coligandos a la N-tris[hidroximetil]metilglicina (tricina) y el ácido etilendiamino-N,N ́-diacético (EDDA), que aportan los enlaces para completar la esfera de coordinación del radiometal [40]. Posteriormente, empleando el mismo agente quelante bifuncional Xu X y colaboradores [10, 41] publicaron la síntesis de un nuevo compuesto marcado con 99mTc(III). Estos dos radiofármacos pueden ser preparados de forma sencilla a partir de kits liofilizados, con rendimiento de marcación superiores al 95% y se encuentran en fase de ensayo clínico y muestran características alentadoras como radiofármacos para el estudio de las neoplasias de próstata mediante SPECT/CT [10, 18, 41].
En el año 2017, Robu S y colaboradores [42] tomaron como base la estructura del péptido PSMA-I&T, haciendo dos cambios esenciales en el mismo: a) la secuencia espaciadora 3-iodo-D-Tyr-D-Phe- fue reemplazada por D-Tyr-D-2-Nal- para mejorar la interacción de la molécula con el sitio de unión del areno en la entrada del embudo del PSMA; y se sustituyó al DOTAGA como quelante de los radiometales trivalentes, por la secuencia mercaptoacetiltriserina para poder formar un compuesto de coordinación con el tecnecio pentavalente [18, 42]. Por otra parte, al ensayar in vivo el compuesto marcado, se pudo apreciar una mayor estabilidad a la degradación proteolítica, cuando se empleaba D-serinas, en lugar de las L-serinas en la secuencia acomplejante, por lo que quedó sintetizado, finalmente, el 2-mercaptoacetil-D-Ser-D-Ser-D-Ser-D-Tyr-D-2-Nal-D-Lys(SUB-L-Lys-Urea-L-Glu) (PSMA-I&S, figura 5c) [18, 42]. Este radiofármaco se encuentra disponible en el mercado en forma de kit frío liofilizado y ha sido marcado, además, de forma automática [43]. Este compuesto ha sido usado, no solo para el estudio de los tumores malignos de próstata mediante imágenes de SPECT/CT con resultados prometedores, sino como trazador para la realización de la cirugía radioguiada en los casos de sospecha de dicha enfermedad de la glándula y sus metástasis regionales con resultados satisfactorios [18, 44].
El PSMA-11 ha sido marcado también con 99mTc y aplicado al estudio de pacientes [45]. El uso rutinario de esta variante, hasta el momento, tiene la limitante de que el rendimiento de la reacción de coordinación del radiometal es bajo (60 ± 5 %), por lo que se requiere de un paso de purificación, previo a la administración [45].
Conclusiones
Debido a la importancia que han ganado los estudios de imágenes moleculares con técnicas de medicina nuclear (PET/CT y SPECT/CT) en el manejo de una enfermedad tan prevalente y letal como el cáncer de próstata en la población masculina, se han desarrollado nuevos radiofármacos basados en moléculas peptidomiméticas pequeñas derivadas de la secuencia -Lys-Urea-Glu-, que han mostrado elevada especificidad por el PSMA, adecuada captación en el tejido tumoral y satisfactoria farmacocinética, como para ser considerados promisorios para la detección temprana de las lesiones malignas, el estadiamiento de la enfermedad, la selección de los pacientes para la terapia de receptores peptídicos y el seguimiento clínico de las terapias.
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