Identificación de impurezas radionucléidicas en la producción de [¹⁸F]FDG

Obtención de ¹⁸F- y síntesis de [¹⁸F]FDG

La producción del ¹⁸F- (fluoruro) en forma química adecuada para la síntesis por sustitución nucleofílica se realizó utilizando el Cyclone® 18 Twin, un ciclotrón de iones negativos del fabricante belga IBA. Se aceleran hasta 18 MeV iones H-, los cuales al pasar por una del-gada lámina de carbono pierden el electrón y con este haz de protones se bombardean los blancos. Este modelo de ciclotrón tiene ocho puertos de salida, y se puede configurar para bombardear simultáneamente dos al mismo tiempo [7[7]. GARCIA REYES L, CRUZ ARENCIBIA J, MORIN ZORRILLA J. Selección de un ciclotrón para la producción de radionúclidos de uso en medicina nuclear. Experiencia cubana. Nucleus. 2017; (62): 29-33.]. Este haz de protones incide en el blanco Nirta® Fluor Conical 5, el cual está conformado básicamente por un colimador, una ventana de Titanio, una ventana de HAVAR de 35 µm de espesor y el cuerpo del blanco el cual es de Niobio (99,9% pureza de Nb). La ventana de titanio está en contacto con el alto vacío del ciclotrón mientras que la ventana de HAVAR retiene el agua enriquecida dentro del cuerpo del blanco. El espacio entre las ventanas es enfriado con He comprimido mientras que con agua desionizada se enfría la parte externa del cuerpo del blanco. En la figura 1, se muestra un esquema general de un blanco cónico [8[8]. DEVILLET F, GEETS JM, GHYOOT M, KRAL E, et. al. Performance of IBA new conical shaped niobium [¹⁸O] water targets. Proceedings of Cyclotrons 2013. Vancouver, Canada. September 16-20, 2013. p. 406-408.].

El agua enriquecida [¹⁸O]H₂O utilizada tiene una pureza >97% y los límites para el conte-nido de metales es ≤ 0,08 mg/L. Fue suministrada por el fabricante alemán ABX GmbH ( Advanced Biochemical Compound). El volumen de agua irradiado fue 1,95 ml. Esta alta pureza isotópica en ¹⁸O del agua garantiza una baja formación de ¹³N (T_1/2=9,96 min, 99% β⁺, E_βmáx.=1,198 MeV) [1[1]. Laboratorie National Henri Bequerel. Table of radionuclides. Laboratorie National Henri Bequerel, 2017. Available from: ˂http://www.nucleide.org/DDEP_WG/DDEPdata.htm˃.] producto de la reacción nuclear ¹⁶O(p,α) ¹³N.

En la tabla 1, se muestran los posibles radioisótopos que se pueden obtener y las reacciones nucleares más probables, así como el posible origen del mismo teniendo en cuenta las principales partes del blanco que entran en contacto con el agua enriquecida bombardeada (cuerpo del blanco y la ventana de HAVAR) [9[9]. KÖLLER M, DEGERING D, ZESSIN J, FÜCHTNER F, et. al. Radionuclide impurities in [¹⁸F]F− and [¹⁸F]FDG for positron emission tomography. Appl Radiat and Isot. 2013; 81: 268-271.,10[10]. FERGUSON D, ORR P, GILLANDERS J, CORRIGAN G, et al. Measurement of long lived radioactive impurities retained in the disposable cassettes on the Tracerlab MX system during the production of [¹⁸F]FDG. Appl Radiat and Isotop. 2011; 69(10): 1479-1485.].

Para este estudio fueron analizadas muestras de tres lotes distintos de producción de [¹⁸F]FDG, donde la corriente en el blanco fue de 40-42 µA durante 45-50 min. La corriente integrada promedio para estos lotes fue de 35 µAh y la actividad media al final de bombar-deo (EOB) fue de 96,2 GBq (2600 mCi). Después del bombardeo la solución acuosa que contiene ¹⁸F- es transferida a través de un capilar de PTFE (d.i 0.8 mm) por el empuje de gas He ultra puro (99,999%) a la celda de síntesis, donde es realizada una medición de la actividad producida después del EOB en calibrador de dosis (ISOMED 2010, MED GmbH). Se espera alrededor de tres minutos antes de realizar esta medición con el objetivo de minimizar la influencia en el cálculo del rendimiento de la síntesis el aporte de radioisótopos de vida media corta, particularmente el ¹³N.

Posterior a esta medición, se comienza el proceso de síntesis de [¹⁸F]FDG. Los sets de reactivos y auxiliares, incluyendo la columna de intercambio aniónico y las de purificación, para la síntesis fueron adquiridos también a ABX GmbH.

El primer paso en el proceso automatizado de síntesis es la extracción del ión ¹⁸F-(fluoruro) de la mezcla acuosa (agua del blanco). Para eliminar posibles impurezas catiónicas, orgánicas e insolubles, esta mezcla pasa por una columna de intercambio de aniones (QMA). El ¹⁸F-(fluoruro) se retiene en la columna, mientras que todas las impurezas catiónicas y las sustancias (orgánicas) hidrosolubles en agua no cargada pasan por la columna hacia el vial de recuperación del agua residual [¹⁸O]H₂O. El ¹⁸F-(fluoruro) atrapado en la resina se eluye y esta solución contiene del 97 al 99% de la actividad inicial. Posteriormente ocurre una fluoración nucleofílica, evaporación e hidrólisis básica. En la etapa final se clarifica el producto haciendo pasar la mezcla de reacción hidrolizada por varias columnas de purificación. La primera columna (SCX) contiene una resina de intercambio catiónico utilizada para eliminar el complejo con carga positiva, neutralizar el hidróxido de sodio, remover cualquier especie iónica remanente y ajustar el pH. La siguiente columna es de óxido de aluminio (Alumina B) y tiene como función de atrapar al ¹⁸F- (fluoruro) libre que no reaccionó. La última columna (sílice C-18 o HLB) retiene las especies relativamente no polares, como restos del intermediario ¹⁸F- fluorado no hidrolizados y azúcares polimerizados. Finalmente, el producto es diluido en agua estéril para inyección (10 mL en total). La [¹⁸F]FDG obtenida es posteriormente esterilizada mediante un filtro de 0,22 µm. Luego se cuantifica la actividad con un calibrador de dosis (CRC-25 PET, CAPINTEC) y se calcula el rendimiento de la síntesis, diluyendo posteriormente con NaCl al 0,9% para obtener el producto terminado con la concentración de referencia. En estos lotes los rendimientos de la síntesis, sin corrección por decaimiento como promedio fue 47%, obteniendo una actividad media al final de la síntesis (EOS) de 45,2 GBq. En la figura 2, se muestra un esquema de la síntesis de [¹⁸F]FDG. Para el estudio se analizaron muestras de la columna QMA, del agua recuperada [¹⁸O]H₂O, de las columnas SCX+ Alumina B+HBL conjuntas y del producto final [¹⁸F]FDG en cada lote.

Mediciones de espectrometría gamma

El sistema de espectrometría gamma utilizado para las mediciones está constituido por un detector coaxial de Germanio Hiperpuro de tipo P (P-type HPGe Coaxial Detectors) modelo GCD 10 175 fabricado por Baltic Scientific Instruments (BSI), con 0.809 keV de resolución energética para la línea 122 keV del ⁵⁷Co y 1,715 keV de resolución energética para la línea 1332 keV del ⁶⁰Co, con una eficiencia del 10%. El detector está conectado a un analizador multicanal (MCA), modelo BOSON. El detector se encuentra en un sistema blindado con plomo (Scannix Ltd.) para obtener un bajo fondo radioactivo. Se usó una fuente certificada del fabricante CMI (Czech Metrology Institute) para realizar la calibración en eficiencia del detector. Esta fuente multigamma compuesta por una solución con los radioisótopos: ²⁴¹Am, ¹⁰⁹Cd, ¹³⁹Ce, ⁵⁷Co, ⁶⁰Co, ¹³⁷Cs, ¹¹³Sn, ⁸⁵Sr, ⁸⁸Y, en un volumen de 5mL. Para el procesamiento de la información se utilizó el software SpectraLineGP, versión 1.6.1.6848.

Las muestras en cada lote de la columna QMA, el agua enriquecida recuperada y las columnas SCX + AluminaB + HBL se dejaron decaer 72 horas después de final de la síntesis (EOS) para eliminar el aporte del ¹⁸F y de las impurezas de vida medio corta. Los tiempos de mediciones de cada una de las muestras fueron de 7200 s. Las muestras de [¹⁸F]FDG se midieron luego de concluida la síntesis (0,25 horas), 30 horas para evaluar posibles impurezas de vida media inferiores a 24 horas y 72 horas para evaluar posibles impurezas de vida media larga. El tiempo de medición fue suficiente para garantizar la adquisición del espectro en cada una de las muestras.