Proyecto Ciclotrón de Cuba: trabajo multidisciplinario y voluntad de un gobierno

Definición del Ciclotrón

Los tipos de ciclotrones se clasifican en varias categorías según su rango de energía. La mayoría de los ciclotrones actualmente en uso pertenecen a las dos primeras categorías: de baja energía menor a 12 MeV y con rango de energía media, entre 12MeV y 20 MeV [6[6]. International Atomic Energy Agency (IAEA). Cyclotron produced radionu-clides:guidelines for setting up a facility. Technical Reports Series No. 471. Vienna: IAEA, 2009.].

La primera opción evaluada para Cuba fue la instalación de un ciclotrón de 11 MeV auto blindado, lo cual tenía como propósito reducir la inversión constructiva cuyo local de ubicación de unos 6 x 7 m solo requiere paredes de 30 cm de hormigón. Sin embargo, el programa de producción de este tipo de ciclotrón se concentra en el ¹⁸F-FDG, con posibilidades de extensión en el futuro a otros radiofármacos fluorados, pero sus características energéticas y de intensidad de corriente del haz no permiten acometer la producción de ¹²³I, ¹²⁴I, ⁸⁶Y o ⁶⁴Cu. Además, el blindaje del equipo complejiza los mantenimientos periódicos que deben realizarse y encarecían el proceso de traslado del equipo hacia nuestro país. Teniendo en cuenta las posibilidades constructivas del MICONS para ejecutar paredes hormigonadas in situ de más de 2 m de espesor requeridos para ciclotrones de energía media, que los aspectos de seguridad radiológica y de buenas prácticas de producción debían de ser tenidos en cuenta en cualquier variante y que nuestro país necesitaba apostar por un proyecto que permitiera el desarrollo futuro de nuevos radiofármacos tanto para la medicina nuclear con tecnología PET-CT como la medicina nuclear convencional, se decidió incrementar la energía del equipo.

Luego de examinar las posibilidades de cada máquina, sus precios y costos de operación, los radionúclidos que efectivamente se pueden producir sobre una base rutinaria, la evolución de la radiofarmacia en este campo y el alcance de las aplicaciones, se concluyó que era conveniente orientarse a un ciclotrón del orden de 20 MeV en protones teniendo en cuenta que se pueden producir radionúclidos para PET, en particular ¹⁸F, para obtener ¹⁸F-FDG y otros radiofármacos fluorados y que, por medio de blancos sólidos se puede acceder a ¹²³I para SPECT y a ¹²⁴I, de interés tanto diagnóstico como terapéutico [7[7] GARCÍA REYES L, MORIN ZORRILLA J, CRUZ ARENCIBIA J. Selección de un ciclotrón para la producción de radionúclidos de uso en medicina nuclear. Experiencia cubana. Nucleus. 2017; (62): 29-33.]. La casa comercial seleccionada fue la empresa belga Ion Beam Aplications (IBA), líder en la fabricación de estos equipos y con una experiencia de más de 35 años con 300 ciclotrones instalados en los cinco continentes, de ellos más de 17 en América Latina.

El modelo de ciclotrón seleccionado es el Cyclone 18 MeV Twin-ST (figura 1), con energías de 18 MeV para protones, cuyas características se muestran en la tabla 1. Hasta el año 2019 funcionaban en el mundo alrededor de 160 ciclotrones de este modelo, el cual permite la obtención de un espectro amplio de radioisótopos utilizados en la práctica médica, tanto para la Medicina Nuclear PET (¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁸Ga, ⁸⁹Zr, ⁸⁶Y,¹²⁴I,⁶⁴Cu) como SPECT (¹²³I,⁶⁷Ga, ^99mTc). Nuestra instalación cuenta en la actualidad con los medios necesarios para la producción del ¹⁸F y el ¹¹C, pero tiene la potencialidad de producir los isótopos antes mencionados.

Diseño del plan de producción

El diseño del plan de producción de radiofármacos se realizó por el grupo de trabajo en el año 2012, en correspondencia con el análisis epidemiológico presentado por el Registro Nacional de Cáncer teniendo en cuenta la incidencia de esta enfermedad en los últimos 5 años previos a esa fecha y la demanda de atención médica de la Red Especializada de Diagnóstico y Tratamiento del cáncer del país, a fin de fortalecer la respuesta a la demanda nacional para el diagnóstico de enfermedades oncológicas y la evaluación de la respuesta al tratamiento. Atendiendo a este análisis, se propuso la producción de cinco moléculas marcadas con ¹⁸F y tres con ¹¹C, como se muestra en la tabla 2. Durante el desarrollo del proyecto, a sugerencia del fabricante IBA y el incremento de la incidencia de cáncer de próstata en Cuba, se sustituye la propuesta de la síntesis de ¹⁸F-DOPA por ¹⁸F-PSMA.

Optimización del diseño de la instalación y homologación de proyectos

Una vez concluida la firma del contrato, se inició el trabajo de proyecto a detalle entre las partes involucradas, siguiendo la experiencia del fabricante IBA, las recomendaciones internacionales para el cumplimiento de buenas prácticas de fabricación y de seguridad radiológica para este tipo de instalaciones y las propuestas del grupo de trabajo creado en el país (tabla 3). Este proceso incluyó la homologación nacional de todos los materiales y recursos que formarían parte del proyecto de acabado de interiores (P3), pues las entidades cubanas debían revisar cada una de las propuestas del P3 y certificar que los materiales y los equipos e instrumentos que se proponían, estaban aprobados para su uso en el territorio nacional. Durante más de 2 años se intercambió intensamente en la revisión de proyectos entre los organismos e instituciones cubanas y la contraparte extranjera representada por las empresas IBA y BOD, lo que permitió que se cumplieran las siguientes condiciones:

Construcción del edificio envolvente y ejecución del proyecto de acabado de interiores

Esta fue una de las etapas más complejas del proyecto, pues en ella estaban involucradas varias empresas nacionales y extranjeras, y debía hacerse un seguimiento estricto del cronograma y el cumplimiento de los requisitos técnicos demandados para este tipo de instalaciones. Este trabajo se aseguró mediante chequeos semanales como se muestra en la figura 2.

Para la ejecución del P1, la Empresa de Servicios Especializados y Dirección Integrada de Proyectos (ESEDIP) como contratista principal de la obra y administrador de la inversión, contrató a la Empresa de Proyectos EMPROY2 para el análisis y certificación del proyecto antes y durante su ejecución, y previó un plan de calidad por el cual se rigió toda la construcción que recoge todos los pasos a seguir según las normas y regulaciones de construcción vigentes en nuestro país, así como los puntos de control de cada proceso. Para ello contrató a dos empresas: el Centro Técnico de Desarrollo de Materiales de la Construcción (CTDMC) para la supervisión técnica y control de la calidad del hormigón que se utilizó en la ejecución del búnker, lo cual incluyó la selección de los materiales, ensayos de laboratorios, control de dosificaciones y de calidad de los materiales a utilizar, control de los hormigones, así como todo el proceso desde las canteras e industrias de materiales, hasta la obra, colocación, compactación y curado del hormigón; y la Empresa Nacional de Investigaciones Aplicadas (ENIA) para realizar los servicios de control de calidad a los materiales de construcción y para el control de compactación del resto de las áreas del edificio.

Con estas exigencias, se construyó el edificio envolvente que alberga las instalaciones, el cual es de forma rectangular, con dimensiones de 34.70 m x 21.60 m y dos niveles. La planta baja alberga todo el proceso productivo que incluye el bunker del ciclotrón. Esta es la zona de mayor riesgo radiológico de la instalación y por tanto constituye la de mayor depresión. Sus dimensiones (largo, ancho y altura) son de 4 m x 4 m x 3 m respectivamente y fue construido íntegramente de hormigón armado con paredes de espesor de 2,20 m y densidad de 2,35 g/cm³, lo cual garantiza un blindaje adecuado de los campos de radiación generado. En el espesor de las paredes del búnker, los 40 cm más internos son de hormigón reforzado con fibra de vidrio para reducir la activación neutrónica por la presencia de refuerzo metálico. Esta constituye la capa de desmantelamiento, la cual se maneja como desecho radiológico una vez que se proceda al desmantelamiento de la instalación (figura 3).

En la planta baja también se encuentran locales donde se ubican las celdas radioquímicas donde se sintetizan y dispensan los radiofármacos que contienen los radioisótopos ¹⁸F y ¹¹C; los locales para realizar los controles de calidad físico-químicos y los ensayos de microbiología a los radiofármacos producidos; y el área de embalaje y despacho. En la planta alta se ubican las oficinas y la caseta técnica para las maquinarias y equipos (sistemas importantes para la seguridad), entre los que se encuentran las manejadoras de aire que garantizan la ventilación y climatización del edificio, las máquinas del sistema de aire comprimido y un pequeño local que alberga el Sistema de Compresión de Gases Residuales, el cual es un sistema diseñado para recoger y almacenar temporalmente gases residuales con contenido radiactivo que pudieran generarse durante la operación normal o en accidentes en el interior de las celdas radioquímicas.

Para los acabados interiores se utilizaron materiales que por sus propiedades garantizan las siguientes características: no generación de partículas, limpieza fácil y efectiva, no proliferación bacteriana, ausencia de poros, grietas y fisuras, estabilidad en el tiempo, estanqueidad, alta estabilidad del color, propiedades antiestáticas y resistencia al fuego en las vías de evacuación.

En relación con los requisitos de seguridad radiológica en la instalación se aplicaron los siguientes principios:

Colocación del ciclotrón en el bunker

Este fue uno de los procesos que se llevó a cabo con mayor rigor teniendo en cuenta que el izaje (“rigging”) seguro del equipo y la correcta colocación del ciclotrón en los pilares dentro del bunker, eran mandatorios para el desenlace exitoso del proyecto.

Para realizar el rigging del ciclotrón debían considerarse varios aspectos: el peso del equipo para la correcta selección de la grúa y sus contrapesos; la posición del equipo en el camión de traslado verificando que su centro de gravedad no podía quedara desplazado con respecto al transporte para evitar la caída del equipo durante el traslado desde el puerto del Mariel hasta el edificio donde se encuentra el bunker; la destreza del personal que realizaría el izaje teniendo en cuenta que el equipo entraría al bunker por un agujero de dimensiones de 4x4 m y el radio del ciclotrón es de 2 m; y que el equipo debía colocarse en los cuatro puntos de apoyo destinados a este fin. La empresa Cubiza del MICONS fue la responsable del proceso y para ello utilizó un equipo de izaje de gran tonelaje (grúa camión marca QY de 160 toneladas de capacidad). El ciclotrón tiene un peso de 25 toneladas y fue izado a una altura superior a los 10 metros y un radio de trabajo de 14 metros. El proceso se planificó a detalle y tuvo dos ejercicios prácticos y una simulación virtual para evaluar los riesgos en el proceso y diseñar barreras que impidieran un accidente. El primer ejercicio se realizó en abril de 2015, cuando aún no se había fundido la base del ciclotrón y se utilizó un elemento prefabricado para evaluar la colocación y el movimiento de la grúa. El segundo ejercicio fue una simulación virtual ejecutada por la empresa Cubiza, donde se describió el recorrido de la grúa y el camión de traslado del ciclotrón en el terreno y discutiéndose los aspectos técnico-constructivos a tener en cuenta. El último ejercicio fue práctico y se realizó en noviembre de 2017, una vez listas las condiciones para el traslado del ciclotrón y empleando los mismos equipos que se utilizarían para el izaje del equipo, evaluando las posiciones reales que ocuparían en el terreno para su colocación dentro del bunker (figura 4). Finalmente, el ciclotrón fue colocado dentro del bunker el 12 de diciembre de 2017. Este proceso fue inspeccionado por una representante de la fábrica del ciclotrón IBA.

Instalación de equipos y sistemas y validación de procesos

Entre los años 2018 y 2019 se llevó a cabo la instalación y puesta en marcha de más de 100 equipos e instrumentos; la calibración de equipos, la calificación de sistemas y la validación de procesos que garantizan la producción de inyectables radioactivos perecederos que, por su tiempo de decaimiento, no pueden someterse a un proceso de almacenamiento, sino que deben producirse en estrictas condiciones de “salas blancas”.Estos procesos fueron llevados a cabo por el personal del Departamento de Producción de Radiofármacos, los representantes de fábrica y especialistas del CNE. Los servicios de verificación, calibración y calificación se contrataron a empresas certificadas tales como el Departamento de Metrología de Radionúclidos del Centro de Isótopos (CENTIS); el Laboratorio Secundario de Calibración Dosimétrica del Centro de Protección e Higiene de las Radiaciones (CPHR); los Laboratorios MYCRON de la Empresa Industrial Yuri Gagarin, el Instituto Nacional de Investigación en Metrología (INIMET); la División de Validación y Metrología de la Empresa de Servicios Ingenieros Especializados (ESINES); los Laboratorios AICA y el Centro Nacional de Biopreparados, BIOCEN.

El desarrollo del sistema de gestión de calidad y del proceso de validación de la producción fue el colofón del proyecto para la conclusión del proceso de autorización.

Autorizaciones

Las operaciones que se deben realizar en centros de producción de radiofármacos acontecen en un ambiente altamente regulado, controlado por dos industrias: la nuclear y la farmacéutica, que son de las más reguladas del mundo. En Cuba la Dirección de Seguridad Nuclear del Ministerio de Ciencia, Tecnología y Medio Ambiente (CITMA) y el CECMED del MINSAP, constituyen las autoridades de la práctica. En el caso de la DSN, esta otorgó la Licencia de Construcción del edificio una vez que se le entregó toda la documentación pertinente, según las regulaciones vigentes [10[10]. Ministerio de Ciencia, Tecnología y Medio Ambiente (CITMA). Reglamento sobre Notificación y Autorización de prácticas y actividades asociadas al empleo de fuentes de radiaciones ionizantes. Resolución No. 334/2011. CITMA, 2011., 11[11]. CITMA-MINSAP. Reglamento "Normas básicas de seguridad radiológica". Resolución conjunta, 2002. ]; la cual permitió el inicio de la construcción y la instalación y aceptación de equipos y sistemas. Una vez concluido el proyecto se presentaron las solicitudes de operación a la DSN mediante la entrega del Expediente de Seguridad de la práctica y el Plan de Emergencia Radiológica; y de licencia de operaciones farmacéuticas al CECMED, para lo cual se presentó el Expediente Maestro de la Organización, el Expediente del Radiofármaco y el Expediente de Autorizo para Uso Clínico; siguiendo las normativas establecidas [9[9]. Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED). Directrices sobre Buenas Prácticas de fabricación de productos farmacéuticos. Regulación No. 16-2012. CECMED, 2012.,12[12]. Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED). Resolución No. 1- 2018. CECMED, 2018.]. Ambas autorizaciones fueron otorgadas en el 2021.