El aumento de la expectativa y la calidad de vida es una tendencia que se aprecia a nivel global [1[1]. TEOH JYC, HIRAI HW, HO JMW, CHAN FCH, et al. Global incidence of prostate cancer in developing and developed countries with changing age structures. PLoS ONE. 2019; 14(10): e0221775.]. Esta situación, unida a la baja natalidad que se observa en muchos países, conlleva a un envejecimiento, que impone grandes retos sociales y de salud [1[1]. TEOH JYC, HIRAI HW, HO JMW, CHAN FCH, et al. Global incidence of prostate cancer in developing and developed countries with changing age structures. PLoS ONE. 2019; 14(10): e0221775.]. Las enfermedades neoplásicas son unas de las que han incrementado su morbimortalidad [1[1]. TEOH JYC, HIRAI HW, HO JMW, CHAN FCH, et al. Global incidence of prostate cancer in developing and developed countries with changing age structures. PLoS ONE. 2019; 14(10): e0221775., 2[2]. Ministerio de Salud Pública (MINSAP). Anuario estadístico de salud. Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud. MINSAP, 2020. ISSN: versión electrónica 1561-4433.]. Un ejemplo de ello lo constituye el cáncer de próstata, con una incidencia de 5% en hombres menores de 30 años, que se eleva a 59% para los mayores de 79 años [1[1]. TEOH JYC, HIRAI HW, HO JMW, CHAN FCH, et al. Global incidence of prostate cancer in developing and developed countries with changing age structures. PLoS ONE. 2019; 14(10): e0221775., 3[3]. PILLAI MRA, NANABALA R, JOY A, SASIKUMAR A, et. al. Radiolabeled enzyme inhibitors and binding agents targeting PSMA: effective theranostic tools for imaging and therapy of prostate cancer. Nucl Med Biol. 2016; 43(11): 692-720. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2016.08.006.]. Actualmente esta enfermedad constituye la segunda causa de morbimortalidad por cáncer en la población masculina, superando la cifra de 1,2 millones de nuevos casos anuales en todo el orbe [1[1]. TEOH JYC, HIRAI HW, HO JMW, CHAN FCH, et al. Global incidence of prostate cancer in developing and developed countries with changing age structures. PLoS ONE. 2019; 14(10): e0221775., 4[4]. RAWLA P. Epidemiology of prostate cancer. World J Oncol. 2019; 10(2): 63-89.]. Cuba no escapa a esta realidad. El carcinoma de próstata tuvo una morbilidad de 81,9 y una mortalidad de 56,2 por 100000 hombres en 2019, ocupando el segundo lugar entre todas las neoplasias malignas para ese sexo [2[2]. Ministerio de Salud Pública (MINSAP). Anuario estadístico de salud. Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud. MINSAP, 2020. ISSN: versión electrónica 1561-4433.].

El diagnóstico temprano y el correcto estadío del cáncer de próstata son importantes a la hora de planificar la conducta a seguir con el paciente, y pueden garantizar una sobrevida a los 5 años de casi el 100%, pero si no se realizan correctamente, pudiera conllevar a sobretratar a los pacientes con el consiguiente deterioro de su calidad de vida [5[5]. HABERKORN U, EDER M, KOPKA K, BABICH JW, et. al. New strategies in prostate cancer: prostate-specific membrane antigen (PSMA) ligands for diagnosis and therapy. Clin Cancer Res. 2016; 22: 9-15.]. Usualmente, en el momento del diagnóstico, solo el 50% de los carcinomas de próstata pueden ser localizados clínicamente, y de éstos la mitad ya presenta diseminación extracapsular [6[6]. BANERJEE SR, FOSS CA, CASTANARES M, MEASE RC, et. al. Synthesis and evaluation of technetium-99m- and rhenium-labeled inhibitors of the prostate-specific membrane antigen (PSMA). J Med Chem. 2008; 51: 4504-4517.]. Por otra parte, las neoplasias de esta glándula tienen un comportamiento biológico variable, observándose que, hasta 10 años después de la prostatectomía radical, se producen recidiva local y/o metástasis a distancia entre el 27-53% de los pacientes [7[7]. LIU J, CHEN Z, WANG T, LIU L, et. al. Influence of four radiotracers in PET/CT on diagnostic accuracy for prostate cancer: a bivariate random-effects meta-analysis. Cell Physiol Biochem. 2016; 39: 467-480.]. Este panorama hace imperioso el desarrollo de tecnologías más efectivas para la detección y el tratamiento precisos del cáncer de próstata localizado, la afectación linfática y sus metástasis [8[8]. BALLAS LK, ABREU ALC, QUINN DI. What medical, urologic, radiation oncologists want from molecular imaging of prostate cancer. J Nucl Med. 2016; 57: 6S-12S., 9[9]. LENZO NP, MEYRICK D, HARVEY TURNER J. Review of gallium-68 PSMA PET/CT imaging in the management of prostate cancer. Diagnostics. 2018; 8: 16. doi: 10.3390/diagnostics8010016.].

El pesquisaje a través de los niveles del antígeno prostático específico (PSA), así como las técnicas radiológicas han mostrado limitaciones en cuanto a la sensibilidad y especificidad de los hallazgos [8[8]. BALLAS LK, ABREU ALC, QUINN DI. What medical, urologic, radiation oncologists want from molecular imaging of prostate cancer. J Nucl Med. 2016; 57: 6S-12S., 9[9]. LENZO NP, MEYRICK D, HARVEY TURNER J. Review of gallium-68 PSMA PET/CT imaging in the management of prostate cancer. Diagnostics. 2018; 8: 16. doi: 10.3390/diagnostics8010016.]. De igual forma, las imágenes nucleares moleculares no específicas, como las obtenidas mediante radiofármacos con afinidad por las estructuras óseas, que solo permiten visualizar las metástasis en el esqueleto, pero sin distinguir entre éstas y otros tipos de lesiones benignas [9[9]. LENZO NP, MEYRICK D, HARVEY TURNER J. Review of gallium-68 PSMA PET/CT imaging in the management of prostate cancer. Diagnostics. 2018; 8: 16. doi: 10.3390/diagnostics8010016., 10[10]. SU H, ZHU Y, LING G, HU S, et. al. Evaluation of 99mTc-labeled PSMA-SPECT/CT imaging in prostate cancer patients who have undergone biochemical relapse. Asian J Androl. 2017; 19: 267-271.]; o los marcadores de metabolismo y la proliferación celular, que no han resultado útiles para el estadío de los pacientes, se limitan al estudio de la respuesta al tratamiento y la localización de variedades histológicas agresivas [11[11]. JADVAR H. PET glucose metabolism and cellular proliferation in prostate cancer. J Nucl Med. 2016; 57: 25S-29S.]. Las imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) basadas en otros radiofármacos, como los derivados de la colina marcados con ¹¹C o ¹⁸F, dependen de los niveles de PSA en sangre de los pacientes, por lo que se plantea que la sensibilidad de las mismas no es óptima [12[12]. MAPELLI P, INCERTI E, CECI F, CASTELLUCCI P, et. al. ¹¹C- or ¹⁸F-Choline PET/CT for imaging evaluation of biochemical recurrence of prostate cancer. J Nucl Med. 2016; 57: 43S-48S., 13[13]. CECI F, CASTELLUCCI P, MAPELLI P, INCERTI E, et. al. Evaluation of prostate cancer with ¹¹C-choline PET/CT for treatment planning, response assessment, and prognosis. J Nucl Med 2016; 57: 49S-54S.].

El desarrollo de nuevas moléculas con afinidad por receptores específicos de membrana, que se sobrexpresan en el carcinoma de próstata, ha permitido dar un salto cualitativo en la imagen molecular mediante técnicas de Medicina Nuclear [9[9]. LENZO NP, MEYRICK D, HARVEY TURNER J. Review of gallium-68 PSMA PET/CT imaging in the management of prostate cancer. Diagnostics. 2018; 8: 16. doi: 10.3390/diagnostics8010016., 10[10]. SU H, ZHU Y, LING G, HU S, et. al. Evaluation of 99mTc-labeled PSMA-SPECT/CT imaging in prostate cancer patients who have undergone biochemical relapse. Asian J Androl. 2017; 19: 267-271., 14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S.]. En este sentido, los anticuerpos monoclonales y los péptidos inhibidores del antígeno prostático específico de membrana (PSMA) han tenido gran preponderancia, para el estudio inicial de los pacientes, el estadío, el seguimiento posterapéutico, y como agentes teranósticos de variantes marcadas con radionucleidos emisores de partículas β- o α [14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S., 15[15]. RAHBAR K, AFSHAR-OROMIEH A, JADVAR H, AHMADZADEHFAR H. PSMA theranostics: current status and future directions. Mol Imaging. 2018; 17: 1-9. doi: 10.1177/1536012118776068 ]. En este sentido las moléculas peptidomiméticas pequeñas con afinidad por el Zinc en el PSMA han tenido mayor preponderancia, cuyas estructuras se han basado en los siguientes tres núcleos: a) fosfonatos (fosfatos y fosforamidatos), tioles y ureas [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 ], de los cuales los derivados de glutamil-urea han sido los más estudiados en la práctica médica [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 ].

El objetivo del presente trabajo fue brindar una panorámica del estado de los péptidos inhibidores del PSMA basados en el núcleo glutamil-urea, como radiofármacos para el estudio del carcinoma prostático.

El glutamato carboxipeptidasa II o PSMA es una enzima, que en los humanos está codificada por el gen FOLH1 (folato hidrolasa 1) y fue descubierto, originalmente, en la línea de carcinoma prostático LNCaP en 1987 [17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079.]. Contiene 750 aminoácidos (aa) y un peso molecular aproximado de 84 kDa, posee un fragmento citoplásmico de 19 aa, un único dominio de 24 aa que atraviesa la membrana, y una región extracelular de 707 aa [17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079.]. Es una proteasa unida a dos iones zinc (metaloenzima), que se encuentra sobreexpresada en el cáncer de próstata en todos sus estadíos, correlacionándose directamente con la progresión de la enfermedad y el mal pronóstico, siendo mayor aún su densidad en membrana en el carcinoma hormona-resistente y metastásico [17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079., 18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526.]. Sin embargo, la expresión de esta molécula en los tejidos sanos es prácticamente nula [14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S., 17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079.], se encuentra de forma endógena en los riñones las glándulas salivares, el intestino delgado, en el cerebro y, en menor medida, en el tejido prostático sano [17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079.]. En el intestino, el PSMA facilita la absorción del folato mediante la conversión del pteroilpoli-γ-glutamato en pteroilglutamato (folato) [17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079.]. En el cerebro hidroliza el N-acetil-L-aspartil-L-glutamato (NAAG) en N-acetil-L-aspartato y glutamato [17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079.]. La función enzimática del PSMA en el tejido normal y el cáncer de próstata no ha sido aún esclarecida [17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079.]. La elevada expresión en las neoplasias de próstata y lo anteriormente planteado, hacen de este receptor un blanco atractivo para el estudio de los tumores de próstata mediante la imagen molecular de medicina nuclear, así como para la radioterapia con radiofármacos [14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S.].

Inicialmente, se desarrollaron anticuerpos monoclonales capaces de reconocer con elevada especificidad el PSMA, los cuales fueron marcados con radionucleidos con fines de diagnóstico y de terapia [15[15]. RAHBAR K, AFSHAR-OROMIEH A, JADVAR H, AHMADZADEHFAR H. PSMA theranostics: current status and future directions. Mol Imaging. 2018; 17: 1-9. doi: 10.1177/1536012118776068 , 19[19]. PANDIT-TASKAR N, VEACH DR, FOX JJ, SCHER HI, et. al. Evaluation of castration-resistant prostate cancer with androgen receptor-axis imaging. J Nucl Med. 2016; 57: 73S-78S.]. No obstante, los anticuerpos monoclonales y sus fragmentos, presentan desventajas para su uso en la imagen molecular: baja penetración en el tumor, largos tiempos de espera entre la administración y la adquisición de las imágenes, captación no específica en las zonas de inflamación y mayores dosis de radiación debido a la necesidad del uso de radionucleidos de mayor período de semidesintegración. Lo anterior unido al largo tiempo de vida medio en plasma de estas biomoléculas ha limitado el uso de las mismas [15[15]. RAHBAR K, AFSHAR-OROMIEH A, JADVAR H, AHMADZADEHFAR H. PSMA theranostics: current status and future directions. Mol Imaging. 2018; 17: 1-9. doi: 10.1177/1536012118776068 ].

Partiendo de la analogía con el neurotransmisor N-acetil-L-aspartil-L-glutamato, con afinidad por el PSMA, se diseñaron varios análogos peptidomiméticos, inhibidores de dicho receptor entre finales de los años 90 del pasado siglo y el primer lustro del presente (figura 1) [14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S.]. Un ejemplo de ello lo constituyen las secuencias Glu-NH-CO-NH-Glu, Lys-NH-CO-NH-Glu y NaI- NH-CO-NH-Glu (NaI: β-naftilamina), que inhiben la actividad del PSMA a través de una interacción electrostática con el Zn²⁺ [15[15]. RAHBAR K, AFSHAR-OROMIEH A, JADVAR H, AHMADZADEHFAR H. PSMA theranostics: current status and future directions. Mol Imaging. 2018; 17: 1-9. doi: 10.1177/1536012118776068 -18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526.]. La flexibilidad de estas secuencias, les ha permitido un “posicionamiento óptimo” en la entrada del canal anfipático (en forma de embudo) del receptor, facilitando la interacción hirofóbica de las secuencias espaciadores con los aminoácidos del bolsón interior y la entrada, lo cual les confiere una mayor afinidad por el PSMA [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 ]. Péptidos radiomarcados, derivados de esta secuencia, han mostrado un elevado potencial teranóstico en el manejo personalizado de los pacientes con neoplasias malignas de la próstata [6[6]. BANERJEE SR, FOSS CA, CASTANARES M, MEASE RC, et. al. Synthesis and evaluation of technetium-99m- and rhenium-labeled inhibitors of the prostate-specific membrane antigen (PSMA). J Med Chem. 2008; 51: 4504-4517., 9[9]. LENZO NP, MEYRICK D, HARVEY TURNER J. Review of gallium-68 PSMA PET/CT imaging in the management of prostate cancer. Diagnostics. 2018; 8: 16. doi: 10.3390/diagnostics8010016., 10[10]. SU H, ZHU Y, LING G, HU S, et. al. Evaluation of 99mTc-labeled PSMA-SPECT/CT imaging in prostate cancer patients who have undergone biochemical relapse. Asian J Androl. 2017; 19: 267-271., 14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S., 15[15]. RAHBAR K, AFSHAR-OROMIEH A, JADVAR H, AHMADZADEHFAR H. PSMA theranostics: current status and future directions. Mol Imaging. 2018; 17: 1-9. doi: 10.1177/1536012118776068 ].

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen de medicina nuclear, que basa su principio en la detección de dos fotones con energías de 511 keV que se producen producto del proceso de aniquilación positrón-electrón [20[20]. WU M, SHU J. Multimodal molecular imaging: current status and future directions. Contrast Media Mol Imaging. 2018: 1382183. doi: 10.1155/2018/1382183.]. Brinda grandes posibilidades para el estudio del cáncer gracias a su elevada sensibilidad y resolución, así como a la facilidad de cuantificación de la actividad en las imágenes [20[20]. WU M, SHU J. Multimodal molecular imaging: current status and future directions. Contrast Media Mol Imaging. 2018: 1382183. doi: 10.1155/2018/1382183., 21[21]. OLIVA GONZÁLEZ JP, MARTÍNEZ RAMÍREZ A. Baum RP. Aplicaciones del PET/CT en oncología. Nucleus. 2017; (62): 10-12.]. Estas ventajas se multiplican cuando existe la posibilidad de corregistrar dichos estudios con la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética nuclear [1[1]. TEOH JYC, HIRAI HW, HO JMW, CHAN FCH, et al. Global incidence of prostate cancer in developing and developed countries with changing age structures. PLoS ONE. 2019; 14(10): e0221775., 8[8]. BALLAS LK, ABREU ALC, QUINN DI. What medical, urologic, radiation oncologists want from molecular imaging of prostate cancer. J Nucl Med. 2016; 57: 6S-12S., 20[20]. WU M, SHU J. Multimodal molecular imaging: current status and future directions. Contrast Media Mol Imaging. 2018: 1382183. doi: 10.1155/2018/1382183., 21[21]. OLIVA GONZÁLEZ JP, MARTÍNEZ RAMÍREZ A. Baum RP. Aplicaciones del PET/CT en oncología. Nucleus. 2017; (62): 10-12.].

En la preparación de los radiofármacos usados para las imágenes de PET se han empleado diferentes radionucleidos, cuyas características fundamentales se muestran en la tabla I.

Las primeras imágenes de PET con derivados de la secuencia Glu-urea en animales de experimentación con tumores de carcinoma de próstata fueron reportadas en 2005, empleando la N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil]carbamoil]-S-¹¹C-metil-L-cysteina [14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S.]. Esto motivó a la empresa Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. (actualmente subsidiaria de Progenics Pharmaceuticals Inc.) a desarrollar dos derivados para marcar con radioisótopos de iodo: MIP-1072 - ácido 2-(3-(1-carboxi-5-(4-iodo-bencilamino)pentil)ureido)pentanedioico y MIP-1095 - ácido (S)-2-(3-((R)-1-carboxi-5-(3-(4-iodofenil)ureido)pentil)ureido)pentanodioico (figura 2). Actualmente, solo el último de los dos compuestos, marcado con ¹²⁴I, es usado en humanos para imágenes de PET [14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S.].

El ⁶⁸Ga es un radionucleido con mejores características físicas que el ¹²⁴I (tabla I), y las marcaciones de las moléculas pueden realizarse en un laboratorio de radiofarmacia hospitalaria con condiciones para ello [23[23]. VIRGOLINI I, DECRISTOFORO C, HAUG A, FANTI S, et. al. Current status of theranostics in prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 471-495.]. A inicios de la primera década del presente siglo, se dio a conocer el HBED-CC-PSMA, también referido como PSMA-11 (figura 3a), en el cual se empleó como quelante el ácido N, N’-bis(2-hidroxi-5-(etilen-β-carboxi)bencil)etilendiamino N, N’ diacético, que proveía a la molécula peptídica de una adecuada lipoficidad, a la vez que formaba un complejo estable con el ⁶⁸Ga [23[23]. VIRGOLINI I, DECRISTOFORO C, HAUG A, FANTI S, et. al. Current status of theranostics in prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 471-495.]. Este radiofármaco permite obtener imágenes de PET de buena calidad, que se correlacionan con la expresión in vivo de PSMA en los tumores de próstata y se ha empleado como par teranóstico para los tratamientos con péptidos análogos marcados con ¹⁷⁷Lu [19[19]. PANDIT-TASKAR N, VEACH DR, FOX JJ, SCHER HI, et. al. Evaluation of castration-resistant prostate cancer with androgen receptor-axis imaging. J Nucl Med. 2016; 57: 73S-78S., 23[23]. VIRGOLINI I, DECRISTOFORO C, HAUG A, FANTI S, et. al. Current status of theranostics in prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 471-495., 24[24]. CZARNIECKI M, MENA E, LINDENBERG L, CACKO M, et. al. Keeping up with the prostate-specific membrane antigens (PSMAs): an introduction to a new class of positron emission tomography (PET) imaging agents. Transl Androl Urol. 2018; 7(5): 831-843., 25[25]. KLEIN NULENT TJW, van ES RJJ, KRIJGER GC, de BREE R, et. al. Prostate-specific membrane antigen PET imaging and immunohistochemistry in adenoid cystic carcinoma - a preliminary analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017; 44: 1614-1621.]. De esta forma, el ⁶⁸Ga-PSMA-11 se ha convertido en uno de los radiofármacos más empleados en el estudio de los carcinomas prostáticos. No obstante, el acomplejante HBED-CC empleado para formar quelatos con el radionucleido, tiene algunas limitaciones: 1) no forma complejos estables con los radiometales más empleados en la radioterapia con fuentes abiertas, como el ¹⁷⁷Lu y el ⁹⁰Y; 2) el complejo formado con el ⁶⁸Ga presenta dos diastereoisómeros, que pueden distinguirse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), ya que poseen tiempos de retención diferentes y, a pesar de mostrar similar afinidad por el PSMA, tienen biodistribuciones diferentes en el organismo, lo cual no es ideal para su empleo en la clínica [26[26]. GOURNI E, DEL POZZO L, BARTHOLOMA M, KIEFER Y, et. al. Radiochemistry and preclinical pet imaging of ⁶⁸Ga-desferrioxamine radiotracers targeting prostate-specific membrane antigen. Mol Imaging. 2017; 16: 1-11. doi: 10.1177/1536012117737010 ]. Por esta razón, se han desarrollado otras moléculas peptídicas del tipo glutamil-ureido, como se aprecia en la figura 3 (b y c), en las cuales se han empleado otros quelantes con afinidad por radiometales trivalentes, tales como el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclodecano-1,4,7,10-tetraacético o DOTA (en el PSMA-617) o el 1,4,7,10-tetraazaciclododececano,1-(ácido glutárico)-4,7,10-triacético o DOTAGA (en el PSMA-I&T) [23[23]. VIRGOLINI I, DECRISTOFORO C, HAUG A, FANTI S, et. al. Current status of theranostics in prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 471-495.-25[25]. KLEIN NULENT TJW, van ES RJJ, KRIJGER GC, de BREE R, et. al. Prostate-specific membrane antigen PET imaging and immunohistochemistry in adenoid cystic carcinoma - a preliminary analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017; 44: 1614-1621.]. Estos tres peptidomiméticos inhibidores del PSMA marcados con ⁶⁸Ga muestran semejantes patrones de biodistribución, afinidad por el receptor y capacidad para detectar in vivo el carcinoma de próstata, por lo que las sociedades de Medicina Nuclear e Imagen Molecular europea y norteamericana emitieron una guía conjunta para la imagen del cáncer prostático basada en el empleo de manera indistinta de cualquiera de los tres péptidos anteriormente mencionados marcados con ⁶⁸Ga [27[27]. FENDLER WP, EIBER M, BEHESHTI M, BOMANJI J, et. al. ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT: Joint EANM and SNMMI procedure guideline for prostate cancer imaging: version 1.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017. doi 10.1007/s00259-017-3670-z ].

Actualmente continúan las investigaciones en la búsqueda de nuevos candidatos derivados de la secuencia glutamil-ureido-lisina marcados con ⁶⁸Ga, para los cuales se han empleado novedosos agentes quelantes como la tris(hidroxipiridinona) [28[28]. YOUNG JD, ABBATE V, IMBERTI C, MESZAROS LK, et. al. 68Ga-THP-PSMA: a PET imaging agent for prostate cancer offering rapid, room temperature, one-step kit-based radiolabeling. J Nucl Med. 2017; 58: 1270-1277.] y la desferrioxamina B [27[27]. FENDLER WP, EIBER M, BEHESHTI M, BOMANJI J, et. al. ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT: Joint EANM and SNMMI procedure guideline for prostate cancer imaging: version 1.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017. doi 10.1007/s00259-017-3670-z ].

El ¹⁸F tiene una menor energía de las partículas β⁺ que el ⁶⁸Ga, lo cual permite la realización de imágenes de PET con una mayor resolución intrínseca, además, el ⁶⁸Ga se obtiene principalmente a partir de un generador, por lo que se pueden preparar diariamente un número limitado de dosis del radiofármaco, de ahí que se haya desarrollado un grupo grande de compuestos peptidomiméticos marcados con ese radionucleido para el estudio del carcinoma prostático [24[24]. CZARNIECKI M, MENA E, LINDENBERG L, CACKO M, et. al. Keeping up with the prostate-specific membrane antigens (PSMAs): an introduction to a new class of positron emission tomography (PET) imaging agents. Transl Androl Urol. 2018; 7(5): 831-843., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79., 30[30]. GIESEL FL, KNORR K, SPOHN F, WILL L, et. al. Detection efficacy of ¹⁸F-PSMA-1007 PET/CT in 251 patients with biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Nucl Med. 2019; 60: 362-368.]. Las primeras aplicaciones en humanos de derivados del glutamil-ureido marcados con ¹⁸F fueron reportadas entre los años 2012 y 2016 [29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.]. El primero de ellos fue el N-[N-[(S)-1,3-dicarboxipropil]carbamoil]-(S)-4-[¹⁸F]fluorobencil-L-cisteina (¹⁸F-DCFBC, figura 4a), el cual presentaba como limitación la elevada afinidad por proteínas plasmáticas, lo que alargaba sensiblemente los tiempos de adquisición de las imágenes [24[24]. CZARNIECKI M, MENA E, LINDENBERG L, CACKO M, et. al. Keeping up with the prostate-specific membrane antigens (PSMAs): an introduction to a new class of positron emission tomography (PET) imaging agents. Transl Androl Urol. 2018; 7(5): 831-843., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.]. Fue desarrollado el ácido 2-(3-{1-carboxi-5-[(6-[¹⁸F]fluoro-piridina-3-carbonil)-amino]-pentil}-ureido)-pentanedioico (¹⁸F-DCFPyL, figura 4b) como radiofármaco de segunda generación con una biodistribución y dosimetría adecuadas, así como una eficiencia de detección de las lesiones malignas ligeramente superior a la observada con el ⁶⁸Ga-PSMA-11 [24[24]. CZARNIECKI M, MENA E, LINDENBERG L, CACKO M, et. al. Keeping up with the prostate-specific membrane antigens (PSMAs): an introduction to a new class of positron emission tomography (PET) imaging agents. Transl Androl Urol. 2018; 7(5): 831-843., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.].

Estos radiofármacos fluorados, al igual que los marcados con ⁶⁸Ga, son moléculas de bajo peso molecular, por lo que poseen una rápida cinética en el organismo y se unen a la porción externa del receptor PSMA [29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.]. Como su excreción es fundamentalmente por vía renal, se aprecian los riñones y la vejiga en las imágenes [24[24]. CZARNIECKI M, MENA E, LINDENBERG L, CACKO M, et. al. Keeping up with the prostate-specific membrane antigens (PSMAs): an introduction to a new class of positron emission tomography (PET) imaging agents. Transl Androl Urol. 2018; 7(5): 831-843., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.].

Recientemente, tomando como base la secuencia del PSMA-617, fue desarrollado el ¹⁸F-PSMA-1007 (figura 4c), el cual presenta una biodistribución y afinidad por el receptor similares a las reportadas para los péptidos derivados de la secuencia glutamil-ureido-lisina marcados con ⁶⁸Ga, excepto que su excreción es principalmente a través de la vía hepatobiliar [24[24]. CZARNIECKI M, MENA E, LINDENBERG L, CACKO M, et. al. Keeping up with the prostate-specific membrane antigens (PSMAs): an introduction to a new class of positron emission tomography (PET) imaging agents. Transl Androl Urol. 2018; 7(5): 831-843., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79., 30[30]. GIESEL FL, KNORR K, SPOHN F, WILL L, et. al. Detection efficacy of ¹⁸F-PSMA-1007 PET/CT in 251 patients with biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. J Nucl Med. 2019; 60: 362-368.].

Los métodos convencionales de fluoración se basan en la formación de enlaces carbono-fluoruro en solventes apróticos anhidros, lo cual requiere de múltiples pasos de síntesis y purificación [31[31]. CLEEREN F, LECINANJ, BILLAUD EMF, AHAMED M, et. al. New chelators for low temperature Al¹⁸F‑labeling of biomolecules. Bioconjugate Chem. 2016; 27; 790-798.]. Con el objetivo de eliminar estas limitaciones, se propuso en el año 2009 el empleo de complejos del tipo [Al¹⁸F]²⁺, los cuales permiten la marcación de las biomoléculas mediante la formación de compuestos de coordinación, en medio acuoso, con agentes quelantes bifuncionales apropiados que se encuentren unidos a las mismas [31[31]. CLEEREN F, LECINANJ, BILLAUD EMF, AHAMED M, et. al. New chelators for low temperature Al¹⁸F‑labeling of biomolecules. Bioconjugate Chem. 2016; 27; 790-798.]. Basado en esta estrategia se reportó la marcación del PSMA-11 con ¹⁸F [32[32]. GIGLIO J, ZENI M, SAVIO E, ENGLER H. Synthesis of an Al¹⁸F radiofluorinated GLUUREA-LYS(AHX)-HBED-CC PSMA ligand in an automated synthesis platform. EJNMMI Radiopharm Chem. 2018; 3: 4. doi: 10.1186/s41181-018-0039-y., 33[33]. HASSAN H, RAZAK HRA, SAAD FFA, KUMAR V. ¹⁸F[AlF]-radiolabelled peptides on the automated synthesis platform: translating the laboratory bench work to bedside. Malays J Med Sci. 2019; 26: 122-126.]. Otros péptidos inhibidores del PSMA derivados de la secuencia glutamil-ureido-lisina, en los cuales se han empleado otros agentes quelantes bifuncionales también han sido estudiados [31[31]. CLEEREN F, LECINANJ, BILLAUD EMF, AHAMED M, et. al. New chelators for low temperature Al¹⁸F‑labeling of biomolecules. Bioconjugate Chem. 2016; 27; 790-798.].

De forma general, tanto los péptidos marcados con ⁶⁸Ga, como con ¹⁸F, se emplean indistintamente por los grupos de trabajo, según sus posibilidades y experiencia, para el estadiamiento del cáncer de próstata y como pares teranósticos en la selección de los pacientes candidatos a radioterapia de receptores peptídicos con derivados marcados con radiometales trivalentes y el seguimiento de los mismos [15[15]. RAHBAR K, AFSHAR-OROMIEH A, JADVAR H, AHMADZADEHFAR H. PSMA theranostics: current status and future directions. Mol Imaging. 2018; 17: 1-9. doi: 10.1177/1536012118776068 -17[17]. EVANS JC, MALHOTRA M, CRYAN JF, O’DRISCOLL CM. The therapeutic and diagnostic potential of the prostate specific membrane antigen/glutamate carboxypeptidase II (PSMA/GCPII) in cancer and neurological disease. British J Pharm. 2016; 173: 3041-3079., 24[24]. CZARNIECKI M, MENA E, LINDENBERG L, CACKO M, et. al. Keeping up with the prostate-specific membrane antigens (PSMAs): an introduction to a new class of positron emission tomography (PET) imaging agents. Transl Androl Urol. 2018; 7(5): 831-843., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.].

El éxito de la introducción de los derivados peptídicos inhibidores del PSMA en el manejo del carcinoma prostático y la disponibilidad de nuevos radiometales con características físicas y químicas adecuadas para ser empleados en el desarrollo de radiofármacos para PET, ha incentivado el trabajo de los investigadores a nivel internacional para el desarrollo de nuevas variantes basadas en el PSMA-617 y el PSMA-I&T marcadas con ⁶⁴Cu [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 , 34[34]. CUI C, HANYU M, HATORI A, ZHANG Y, et. al. Synthesis and evaluation of [⁶⁴Cu]PSMA-617 targeted for prostate-specific membrane antigen in prostate cancer. Am J Nucl Med Mol Imaging. 2017; 7: 40-52.], ⁴⁴Sc [35[35]. MÜLLER C, DOMNANICH KA, UMBRICHT CA, van der MEULEN NP. Scandium and terbium radionuclides for radiotheranostics: current state of development towards clinical application. Br J Radiol. 2018; 91: 20180074.], ¹⁵²Tb [35[35]. MÜLLER C, DOMNANICH KA, UMBRICHT CA, van der MEULEN NP. Scandium and terbium radionuclides for radiotheranostics: current state of development towards clinical application. Br J Radiol. 2018; 91: 20180074.] y, en los últimos años con ⁴⁵Ti [36[36]. PEDERSEN KS, BAUN C, NIELSEN KM, THISGAARD H, et. al. Design, synthesis, computational, and preclinical evaluation of natTi/⁴⁵Ti-labeled urea-based glutamate PSMA ligand. Molecules 2020; 25: 1104. DOI:10.3390/molecules25051104 ], entre otras, las cuales se encuentran en fases iniciales de estudio.

La tomogragrafía por emisión de fotón único (SPECT) es una técnica de imagen de medicina nuclear, que basa su principio en la detección de los fotones con energías comprendidas entre 59 y 364 keV, que se producen como parte del proceso de desintegración radiactiva del núcleo atómico [37[37]. PERERA PINTADO A, TORRES AROCHE LA, VERGARA GIL A, BATISTA CUÉLLAR JF, et. al. SPECT/CT: principales aplicaciones en la medicina nuclear. Nucleus. 2017; (62): 2-9.]. A pesar de su menor resolución intrínseca y sensibilidad respecto a la PET, es una técnica de imagen más barata y muy difundida en el mundo, que brinda una información funcional valiosa acerca de procesos que ocurren a nivel tisular o celular y ha sido ampliamente empleada en el estudio y manejo de las enfermedades oncológicas, en particular el carcinoma de próstata [24[24]. CZARNIECKI M, MENA E, LINDENBERG L, CACKO M, et. al. Keeping up with the prostate-specific membrane antigens (PSMAs): an introduction to a new class of positron emission tomography (PET) imaging agents. Transl Androl Urol. 2018; 7(5): 831-843., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79., 37[37]. PERERA PINTADO A, TORRES AROCHE LA, VERGARA GIL A, BATISTA CUÉLLAR JF, et. al. SPECT/CT: principales aplicaciones en la medicina nuclear. Nucleus. 2017; (62): 2-9.].

Los radionucleidos más usados en la preparación de los radiofármacos para SPECT se muestran en la Tabla II.

El MIP-1072, ácido (S)-2-(3-((S)-1-carboxi-5-(4-iodobencilamino)pentil)ureido) pentanodióico y el MIP-1095 ácido (S)-2-(3-((S)-1-carboxi-5-(3-(4-iodofenil)ureido)pentil)ureido)pentanedióico marcados con ¹²³I fueron los primeros radiofármacos con características adecuadas como rápido acúmulo en las lesiones (primarias y recidivantes en la glándula), y en las metástasis en tejido blando y el esqueleto en los pacientes con neoplasias de próstata, por lo que hoy día se encuentran en ensayo clínico para el estudio de esta patología mediante SPECT [14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79., 38[38]. BARRETT JA, COLEMAN E, GOLDSMITH SJ, VALLABHAJOSULA S, et. al. First-in-man evaluation of 2 high-affinity PSMA-avid small molecules for imaging prostate cancer. J Nucl Med. 2013; 54: 380-387.]. De estos compuestos marcados, el más promisorio ha sido el MIP-1095, que ha sido marcado, además, con ¹³¹I para la terapia radiopeptídica de estos tumores malignos [14[14]. KOPKA K , BENESOVA M, BARINKA C, HABERKORN U , et. al. Glu-Ureido-based inhibitors of prostate-specific membrane antigen: lessons learned during the development of a novel class of low-molecular-weight theranostic radiotracers. J Nucl Med. 2017; 58: 17S-26S., 38[38]. BARRETT JA, COLEMAN E, GOLDSMITH SJ, VALLABHAJOSULA S, et. al. First-in-man evaluation of 2 high-affinity PSMA-avid small molecules for imaging prostate cancer. J Nucl Med. 2013; 54: 380-387.].

El ¹¹¹In muestra características satisfactorias para la marcación de biomoléculas para los estudios de SPECT. En este sentido, tanto el PSMA-I&T, como el PSMA-617, han sido marcados con este radionucleido, como pares teranósticos de dichas moléculas unidas a ¹⁷⁷Lu, mostrando una elevada captación en el tumor, imágenes con adecuado contraste y una farmacocinética rápida, lo cual las convierte en radiofármacos prometedores para futuras aplicaciones en pacientes [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 ].

Hoy día, cerca del 70% de todas las exploraciones de SPECT se realizan con radiofármacos marcados con ^99mTc [18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526.]. Este radionucleido posee características ideales para estos fines: período de semidesintegración de 6.02 h, adecuada energía de la radiación gamma Eγ = 140 keV, disponibilidad a partir de generadores, entre otras [18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526.].

Las estrategias para la marcación de los péptidos inhibidores del PSMA con ^99mTc han partido de la formación de compuestos de coordinación con núcleos del ^99mTc(I)-tricarbonilo ([^99mTc(CO)₃]⁺), en ^99mTc(V)-oxo-complejos ([^99mTcO]³⁺) con quelantes N_xS_y, y en los de ^99mTc(III)-organohidracina (^99mTc-HYNIC) [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 , 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.]. En estos radiofármacos, parámetros tales como la carga, la polaridad y la hidrofilicidad resultan cruciales, no solo para la unión eficiente del compuesto al PSMA, sino para el comportamiento farmacocinético [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 , 39[39]. BANERJEE RS, PULLAMBHATLA M, FOSS CA , FALK A, et. al. Effect of chelators on the pharmacokinetics of (99m)Tc-labeled imaging agents for the prostate-specific membrane antigen (PSMA). J Med Chem. 2013; 56: 6108-6121.].

En la figura 5 se muestran las estructuras de tres péptidomiméticos representativos, derivados de la secuencia Glu-urea-Lys, reportados en la literatura consultada, en los cuales se aprecia la presencia de diferentes espaciadores y agentes quelantes [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 ].

Basados en los resultados de las imágenes de carcinomas de próstata en pacientes con sobreexpresión del PSMA, mostradas por los péptidos MIP-1072 y MIP-1095, se diseñaron nuevas moléculas peptidomiméticas, realizando cambios estructurales dirigidos, fundamentalmente, a la extensión de la secuencia espaciadora y a la adición de un agente quelante apropiado del carbonilo de ^99mTc(I), basado en la inclusión de grupos imidazoles que aportaran tres nitrógenos para completar la esfera de coordinación del tecnecio en el complejo [18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.]. Los compuestos MIP-1405 y MIP-1428 incorporaron el agente quelante ácido 2,2'-(2,2'-(azanodiilbis(metilen))bis(1H-imidazol-2,1-diil) diacético; MIP-1404 (figura 5a) y MIP-1428 con ácido 2,2',2'',2'''-((2,2'-(2,2'-(azanodiilbis(metilen))bis(1H-imidazol-2,1-diil))bis(acetil))bis(azanotriil) tetraacético [29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.]. De éstos, el último agente quelante mostró ser más lipofílico, lo cual favoreció una menor excreción renal y una mejor relación tumor/tejido sano [16[16]. GOURNI E, HENRIKSEN G. Metal-Based PSMA radioligands. Molecules. 2017; 22: 523. doi:10.3390/molecules22040523 , 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.]. Estos radiofármacos se preparan de forma sencilla partiendo del kit comercial IsoLink (Covidien, Dublin, Irlanda) [18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526.]. Hasta la fecha, el MIP-1404 en forma de kit liofilizado (Trofolastat™), gracias a las características mostradas, ha sido el primer radiofármaco para imágenes de tumores con sobre expresión del PSMA, que ha concluido la fase III de ensayos clínicos (ClinicalTrials.gov, NCT02615067) y debe estar disponible para su comercialización en el mercado [18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526., 29[29]. PASTORINO S, RIONDATO M, UCCELLI L, GIOVACCHINI G, et. al. Toward the discovery and development of PSMA targeted inhibitors for nuclear medicine applications. Curr Radiopharm. 2020; 13: 63-79.].

Recientemente, Ferro-Flores G y colaboradores [40[40]. FERRO-FLORES G, LUNA-GUTIÉRREZ M, OCAMPO-GARCÍA B, et al. Clinical translation of a PSMA inhibitor for ^99mTc-based SPECT. Nucl Med Biol. 2017; 48: 36-44.] reportaron el desarrollo de una nueva molécula peptidomimética inhibidora del PSMA, basada en la secuencia del PSMA-617, en la cual se introdujo un derivado del ácido nicotínico (hidracinonicotinil-Lys(Nal)-Urea-Glu, HYNIC-iPSMA, figura 5b) para quelar fuertemente al tecnecio trivalente, empleando como coligandos a la N-tris[hidroximetil]metilglicina (tricina) y el ácido etilendiamino-N,N ́-diacético (EDDA), que aportan los enlaces para completar la esfera de coordinación del radiometal [40[40]. FERRO-FLORES G, LUNA-GUTIÉRREZ M, OCAMPO-GARCÍA B, et al. Clinical translation of a PSMA inhibitor for ^99mTc-based SPECT. Nucl Med Biol. 2017; 48: 36-44.]. Posteriormente, empleando el mismo agente quelante bifuncional Xu X y colaboradores [10[10]. SU H, ZHU Y, LING G, HU S, et. al. Evaluation of 99mTc-labeled PSMA-SPECT/CT imaging in prostate cancer patients who have undergone biochemical relapse. Asian J Androl. 2017; 19: 267-271., 41[41]. XU X, ZHANG J, HU S, et. al. ^99mTc-labeling and evaluation of a HYNIC modified small-molecular inhibitor of prostate-specific membrane antigen. Nucl Med Biol. 2017; 48: 69-75.] publicaron la síntesis de un nuevo compuesto marcado con ^99mTc(III). Estos dos radiofármacos pueden ser preparados de forma sencilla a partir de kits liofilizados, con rendimiento de marcación superiores al 95% y se encuentran en fase de ensayo clínico y muestran características alentadoras como radiofármacos para el estudio de las neoplasias de próstata mediante SPECT/CT [10[10]. SU H, ZHU Y, LING G, HU S, et. al. Evaluation of 99mTc-labeled PSMA-SPECT/CT imaging in prostate cancer patients who have undergone biochemical relapse. Asian J Androl. 2017; 19: 267-271., 18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526., 41[41]. XU X, ZHANG J, HU S, et. al. ^99mTc-labeling and evaluation of a HYNIC modified small-molecular inhibitor of prostate-specific membrane antigen. Nucl Med Biol. 2017; 48: 69-75.].

En el año 2017, Robu S y colaboradores [42[42]. ROBU S, SCHOTTELIUS M, EIBER M, et al. Preclinical evaluation and first patient application of ^99mTc-PSMA-I&S for SPECT imaging and radioguided surgery in prostate cancer. J Nucl Med. 2017; 58: 235-242.] tomaron como base la estructura del péptido PSMA-I&T, haciendo dos cambios esenciales en el mismo: a) la secuencia espaciadora 3-iodo-D-Tyr-D-Phe- fue reemplazada por D-Tyr-D-2-Nal- para mejorar la interacción de la molécula con el sitio de unión del areno en la entrada del embudo del PSMA; y se sustituyó al DOTAGA como quelante de los radiometales trivalentes, por la secuencia mercaptoacetiltriserina para poder formar un compuesto de coordinación con el tecnecio pentavalente [18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526., 42[42]. ROBU S, SCHOTTELIUS M, EIBER M, et al. Preclinical evaluation and first patient application of ^99mTc-PSMA-I&S for SPECT imaging and radioguided surgery in prostate cancer. J Nucl Med. 2017; 58: 235-242.]. Por otra parte, al ensayar in vivo el compuesto marcado, se pudo apreciar una mayor estabilidad a la degradación proteolítica, cuando se empleaba D-serinas, en lugar de las L-serinas en la secuencia acomplejante, por lo que quedó sintetizado, finalmente, el 2-mercaptoacetil-D-Ser-D-Ser-D-Ser-D-Tyr-D-2-Nal-D-Lys(SUB-L-Lys-Urea-L-Glu) (PSMA-I&S, figura 5c) [18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526., 42[42]. ROBU S, SCHOTTELIUS M, EIBER M, et al. Preclinical evaluation and first patient application of ^99mTc-PSMA-I&S for SPECT imaging and radioguided surgery in prostate cancer. J Nucl Med. 2017; 58: 235-242.]. Este radiofármaco se encuentra disponible en el mercado en forma de kit frío liofilizado y ha sido marcado, además, de forma automática [43[43]. HENDRIKX JJMA. Automated synthesis and quality control of [^99mTc]Tc-PSMA for radioguided surgery (in a [⁶⁸Ga]Ga-PSMA workflow). EJNMMI Radiopharm Chem 2020; 5: 10. doi: 10.1186/s41181-020-00095-9. ]. Este compuesto ha sido usado, no solo para el estudio de los tumores malignos de próstata mediante imágenes de SPECT/CT con resultados prometedores, sino como trazador para la realización de la cirugía radioguiada en los casos de sospecha de dicha enfermedad de la glándula y sus metástasis regionales con resultados satisfactorios [18[18]. BOSCHI A, UCCELLI L, MARTINI P. A picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging. Appl Sci. 2019; 9, 2526. doi: 10.3390/app9122526., 44[44]. WERNER P, NEUMANN C, EIBER M, WESTER HJ, SCHOTTELIUS M. [^99cmTc]Tc-PSMA-I&S-SPECT/CT: experience in prostate cancer imaging in an outpatient center. EJNMMI Res. 2020; 10: 45. doi: 10.1186/s13550-020-00635-z.].

El PSMA-11 ha sido marcado también con ^99mTc y aplicado al estudio de pacientes [45[45]. VATS K, AGRAWAL K, SHARMA R, SARMA HD, SATPATI D, DASHAD A. Preparation and clinical translation of 99mTc-PSMA-11 for SPECT imaging of prostate cancer. Med Chem Commun. 2019; 10: 2111-2117.]. El uso rutinario de esta variante, hasta el momento, tiene la limitante de que el rendimiento de la reacción de coordinación del radiometal es bajo (60 ± 5 %), por lo que se requiere de un paso de purificación, previo a la administración [45[45]. VATS K, AGRAWAL K, SHARMA R, SARMA HD, SATPATI D, DASHAD A. Preparation and clinical translation of 99mTc-PSMA-11 for SPECT imaging of prostate cancer. Med Chem Commun. 2019; 10: 2111-2117.].

Debido a la importancia que han ganado los estudios de imágenes moleculares con técnicas de medicina nuclear (PET/CT y SPECT/CT) en el manejo de una enfermedad tan prevalente y letal como el cáncer de próstata en la población masculina, se han desarrollado nuevos radiofármacos basados en moléculas peptidomiméticas pequeñas derivadas de la secuencia -Lys-Urea-Glu-, que han mostrado elevada especificidad por el PSMA, adecuada captación en el tejido tumoral y satisfactoria farmacocinética, como para ser considerados promisorios para la detección temprana de las lesiones malignas, el estadiamiento de la enfermedad, la selección de los pacientes para la terapia de receptores peptídicos y el seguimiento clínico de las terapias.