PANORAMA NUCLEAR
La producción de radiofármacos en el Centro de Isótopos
The production of radiopharmaceuticals at the Isotope Center
Jorge Cruz Arencibia
Director del Centro de Isótopo
Ave. Monumental y Carretera La Rada, km 3 ½, San José de las Lajas, Mayabeque, Cuba
RESUMEN
Próximo a sus 20 años el Centro de Isótopos consolida sus resultados como uno de los pilares de la
medicina nuclear en el país. Se expone a continuación una breve reseña sobre el estado de la radiofarmacia
en el centro y los principales retos que, desde nuestra perspectiva, enfrentará la institución
en ese campo.
Palabras claves: radiofármacos; usos terapéuticos; usos de diagnostico; medicina nuclear; radisótopos; procedimientos administrativos;
producción.
ABSTRACT
Next to the 20th anniversary of its creation, the Isotope Centre consolidates its results as one of the
pillars of nuclear power sustainability in the country. It includes a brief review of the centre’s current
status in radiopharmacy and its main challenges that, from our perspective, the mentioned institution
shall face.
Key words: radiopharmaceuticals; therapeutic uses; diagnostic uses; nuclear medicine; radioisotopes; administrative procedures; production.
INTRODUCCIÓN
Próximo a los 20 años del Centro de Isótopos (CENTIS)
y en los marcos del XX Aniversario de la AENTA
conviene reflexionar sobre lo alcanzado y lo por venir
a los efectos de identificar vías y medios de perfeccionar
la actividad del centro. Ello va orientado a aumentar
la productividad del trabajo y elevar las exportaciones
como premisas necesarias para asegurar, en las actuales
condiciones, el cumplimiento de la misión asignada.
A manera de resumen a continuación se exponen los
hitos principales de nuestro quehacer:
√ 20 años de operación de la instalación radiactiva
más compleja del país.
√ Suministro sostenido de radiofármacos y diagnosticadores.
√ Desarrollo del patrón nacional de actividad y el
servicio de calibración de activímetros a los centros
hospitalarios.
√ Estudios de distribución biológica y farmacocinética
de nuevos fármacos para la biomedicina.
√ Aplicación de los principios de buenas prácticas
en todas las actividades: licencias sanitarias y radológicas, registro de productos, acreditación
de servicios.
√ Personal capacitado y conocedor de la importancia
de su misión social.
La misión del CENTIS
Su misión se vincula a la salud con dos sectores destinos principales: las instituciones hospitalarias de base, módulos de Medicina Nuclear y Unidades de Oncología, y los centros e institutos de investigación en Biomedicina. Además de radiofármacos y moléculas marcadas, sus líneas principales de productos, CENTIS suministra diagnosticadores con base a sustancias radiactivas (juegos de reactivos para radioinmunoanálisis (RIA) y de análisis inmunoradiométricos (IRMA)). Brinda además un grupo de servicios especializados como el de marcaje de moléculas y estudios farmacocinéticos.
Los productos del CENTIS permiten aplicar en Cuba cerca del 60 % de los protocolos diagnósticos y terapéuticos más usados en el mundo, con lo que se ha evitado hasta la fecha gastos por concepto de sustitución de importaciones de cerca de 10 millones de USD. Sus exportaciones han sido crecientes en el último lustro, sobrepasaron los 600 000 USD en el año 2013 [1].
Radiofármacos de uso diagnóstico
El CENTIS satisface el 100 % de la demanda nacional
en 13 productos fundamentales de la medicina
nuclear. La producción de generadores de molibdeno-
99m-tecnecio 99m junto con la de juegos de reactivos
(kits) liofilizados, que el centro suministra regularmente,
aseguran buena parte de las aplicaciones diagnósticas,
ya que el tecnecio 99m (), reúne características
ideales para obtener imágenes en cámara gamma, por
lo que es el radionúclido más usado en Medicina Nuclear
(alrededor del 80 % de las aplicaciones). Se ha
indicado que se realizan unos 25 millones de estudios
con radiofármacos de
[2,3]. Los kits liofilizados
constituyen productos no radiactivos que se combinan
en el hospital con el tecnecio 99m de los generadores y
permiten, según el kit de que se trate, investigar distintas
funciones. El kit de MIBI se utiliza en gammagrafía
de perfusión miocárdica (enfermedad coronaria) y diagnóstico
de cáncer de mama y de paratiroides; el DMSA
(Succinato-Sn) en gammagrafía renal para detectar la
presencia y severidad de daño renal; el
Benzoilmercaptoacetiltriglicina-
Sn) en el registro de renograma
isotópico para verificar la sospecha de obstrucción
del sistema colector, en monitoreo de trasplante renal
y para obtener imágenes mediante gammagrafía renal;
el DTPA (Pentetato cálcico trisódico-Sn) en el registro
de renograma isotópico para investigar hipertensión de
causa vásculorenal y en el monitoreo de trasplante renal,
y para obtener imágenes mediante gammagrafía
renal; el Fitato-Sn en gammagrafía hepática para detectar
lesiones focales y determinar masa funcional y
el MDP (Metilendifosfonato-Sn) en gammagrafía ósea
para detectar metástasis.
Además de los radiofármacos de tecnecio 99m se suministra MIBG (Metaiodobencilguanidina) marcada con I-131 para el diagnóstico de tumores de origen neuroendocrino: feocromocitoma, neuroblastoma, carcinoide y cáncer medular de tiroides de interés en oncología pediátrica.
Radiofármacos de uso terapéutico
El cáncer, como es sabido, constituye una de las
principales causas de muerte, por lo que son enormes
los esfuerzos que se realizan en el mundo para disminuir
la mortalidad por esta enfermedad y aumentar la calidad
de la vida de los pacientes portadores de tumores
malignos. Dentro del Programa Nacional de Cáncer se
ha prestado particular atención al uso de radiofármacos
terapéuticos. El principal es el Ioduro de sodio (I-131)
que se utiliza, tanto en el tratamiento del cáncer diferenciado
de tiroides como más recientemente en el cáncer
no diferenciado de tiroides a dosis elevadas, a partir de
experiencias en China.
En el tratamiento de la Policitemia Vera, una poliglobulia, se utiliza Fosfato de Sodio marcado con P-32, aunque la principal aplicación de este radiofármaco es en el tratamiento del dolor por metástasis óseas, no con la extensión que se debiera, dada la elevada prevalencia de la enfermedad ósea metastásica. Otro producto es la formulación radioterapéutica de la etaiodobencilguanidina- I 131(MIBG) para el tratamiento de tumores neuroendocrinos, dependiente de la presencia de receptores adrenérgicos en el tumor.
En aplicaciones no oncológicas resalta la incorporación
en la práctica clínica en el 2011, de una suspensión
radiofarmacéutica de Fosfato de Cromo (III)-, la que
es útil en el tratamiento de la sinovitis crónica en artropatías
reumáticas y hemofílica, lo que ha sido reconocido
por su impacto social, sobre todo en el mejoramiento
de la calidad de vida de pacientes hemofílicos [4].
Desarrollo de radiofármacos
Como las enfermedades resultan de la introducción de defectos en los sistemas bioquímicos del organismo por medio de virus, bacterias, anormalidades genéticas y drogas o por efecto del envejecimiento, de los patrones de conducta o del medio ambiente [5], la detección de señales biológicas a nivel tisular y celular asociadas a una molécula específica resulta de gran importancia.
La imagen nuclear brinda de manera no invasiva, información funcional mediante la medición de la captación y movimiento de trazadores radiactivos de blancos específicos en los tejidos. Se utilizan dos tecnologías: la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET) de elevada sensibilidad para visualizar procesos moleculares en comparación con la tomografía axial computarizada (TAC), ecografía o imagen de resonancia magnética (IRM), aunque esta última y la imagen óptica son hoy parte esencial de la llamada imagen molecular [6,7].
La imagen molecular juega un importante papel en la evaluación de dianas celulares y su respuesta a terapia, en diagnóstico diferencial, en la selección de pacientes que se pueden beneficiar de un determinado tratamiento y en la dosimetría para terapia de diana [7]. Es decir, al diagnóstico temprano que conduce a terapia molecular individualizada y orientada también por la imagen. Los avances tecnológicos del equipamiento de imagen y el desarrollo de nuevos radiofármacos con base a péptidos y anticuerpos monoclonales es una de las líneas de acción en medicina nuclear para el diagnóstico temprano y el tratamiento del cáncer y otras patologías. Sirva de ejemplo la combinación en un solo equipo de la información funcional de SPECT y sobre todo de PET con la mejor delimitación anatómica de TAC, lo que favorece el diagnóstico y la terapia radiacional [8].
En relación con el diagnóstico, la producción de generadores de molibdeno 99-tecnecio 99m en CENTIS asegura la base de las aplicaciones con radiofármacos de ese radionúclido y SPECT. La instalación de un sistema híbrido SPECT/TAC en el Instituto de Nefrología marca el paso de la imagen molecular en esa dirección, al combinar la sensibilidad del SPECT con la resolución anatómica del TAC, hecho que se reconoce como un nuevo estándar en las aplicaciones diagnósticas [6]. En ese sentido CENTIS debe incorporar en perspectiva radiofármacos para perfusión pulmonar, infección y estudio de vías biliares, para completar las principales aplicaciones de radiofármacos tecneciados.
Un hito importante en la extensión de la imagen molecular
es la decisión del país de adquirir un ciclotrón y
laboratorios radiofarmaceúticos para producir radiofármacos
PET y la instalación de sistemas PET/TAC, lo que
permitirá acceder a las más modernas metodologías de
imagen. Materializar este empeño es uno de los principales
retos a corto plazo de las instituciones participantes
en este proyecto, CENTIS entre ellas. Además de las
aplicaciones con , Fluorodeoxiglucosa (FDG) en particular,
se abre un útil campo de trabajo en la radiofarmacia
del
, radionúclido al que CENTIS ha prestado
interés. Su disponibilidad a partir de sistemas generadores
de larga vida
/
, utilizable durante tiempo
prolongado y la rica química de coordinación del
,
han posibilitado la incorporación a la práctica médica
de algunos radiofármacos, así como la investigación de
una variedad de complejos estables de
acoplados
a biomoléculas para el diagnóstico por imágenes de
cáncer y enfermedades de los sistemas cardiovascular
y nervioso [9].
En la terapia radionuclídica se han introducido radiofármacosútiles en el tratamiento del linfoma no-Hodgkin
y tumores de origen neuroendocrino, entre otros [7].
Se desarrollan también radiofármacos basados en anticuerpos
monoclonales [10]. A este respecto la puesta
en marcha en CENTIS de un generador electroquímico
de de alta productividad y excelentes características
abre magníficas posibilidades a la introducción de
manera sostenible de radiofármacos terapéuticos en
patologías de elevada prevalencia en cáncer como la
enfermedad ósea metastásica, en sinovitis crónica entre
otras patologías [11,12]. Las evaluaciones preclínicas
de dos radioinmunoconjugados -DOTA-hR3 y
-DTPA-
rituximab están listas para continuar al siguiente
paso en los estudios clínicos. Se trabaja de forma
integrada en varias instituciones con vistas a obtener
las formulaciones correspondientes en condiciones de
buenas prácticas de producción para iniciar un ensayo
clínico para el tratamiento de pacientes con linfomas
no-Hodgkin [11].
Desarrollo de fármacos
Las empresas farmacéuticas dedican importantes
recursos a la búsqueda de moléculas líderes y la imagen
molecular ha probado ser eficaz en abaratar los
costos de esas investigaciones y se ha convertido en
paso casi obligado antes de pasar a la fase clínica de
investigación. El desarrollo en Cuba de fármacos, tanto
a partir de fuentes naturales como por los métodos
de la Ingeniería Genética y la Inmunología Molecular, ha requerido de estudios no clínicos con trazadores,
incluida la imagen molecular. Es de interés el estudio
de absorción percutánea in vivo en ratas e in vitro en
celdas de difusión de Melagenina marcada con , con
el objetivo de probar que el producto de uso tópico no
se incorporaba al lecho vascular, factor que contribuyó
al registro médico de este fármaco cubano eficaz en el
tratamiento del vitíligo [13]. Otras investigaciones han
sido la obtención del perfil farmacocinético de una formulación
del anticuerpo monoclonal humanizado hR3
y la preparación de radiofármacos para diagnóstico y
terapia de cáncer, marcados con
,
y
, basados
también en productos asociados al receptor del
factor de crecimiento epidérmico (EGF-r), blanco celular
de interés en Cuba desde hace varios años [11,13]. Un
producto de esta línea, el Heberprot de aplicación local
en ulceraciones de extremidades en pacientes diabéticos,
ha permitido implementar un tratamiento efectivo
ante esta complicación, que conduce frecuentemente
a la amputación del miembro. Bien probada la utilidad
clínica del Heberprot; el marcaje del producto con
se
realizó mediante el método del iodógeno, la purificación
por exclusión molecular, los estudios de farmacocinética
y biodistribución en ratones y ratas después de una
administración y a dosis repetidas [13].
Mirada al futuro
Ante las transformaciones económicas que tienen
lugar en el país y el fortalecimiento de los requisitos reguladores
es necesario remodelar y hacer eficiente la tecnología
instalada para satisfacer la creciente demanda
de radiofármacos, incluidos los destinados al mercado
regional y hacer sostenible la producción en el tiempo.
Como tareas a corto plazo se destacan entonces:
√ Obtener la certificación de Buenas Prácticas en
la fabricación de generadores de -
.
√ Asimilar la producción de radiofármacos PET y
servicios asociados: metrológicos y de aplicaciones
no clínicas.
√ Introducir en la práctica las cápsulas de para
el diagnóstico y tratamiento de enfermedades
del tiroides como vía para mejorar la seguridad
radiológica de los pacientes y el personal de los
Servicios de Medicina Nuclear.
√ Desarrollar la radiofarmacia de para terapia,
en particular para el tratamiento del dolor óseo
metastásico.
REFERENCIAS
[1] Centro de Isótopos. Balance anual de trabajo. CENTIS, 2013.
[2] International Atomic Energy Agency (IAEA). Technetium-99 radiopharmaceuticals:
manufacture of kits. Technical Reports Series
No. 466. Vienna: IAEA, 2005.
[3] DUATI A. Is Technetium-99m dead or still alive? An outlook to recent
developments with special focus on myocardial perfusion
imaging. Nucleus. 2012; (52): 41-49.
[4] Agencia de Energía Nuclear y Tecnologías de Avanzada (AENTA).
Fosfato de Cromo (III)-32P de CENTIS en el tratamiento de la sinovitis
crónica. Informe técnico. La Habana: AENTA, 2013.
[5] WAGNER HN. Disease as dissonance. J Nucl Med. 1995; 35(8):13N-
26N.
[6] HAURER AH. 2013 SNMMI Highlights lecture: general clinical nuclear medicine: clinical SPECT/CT-time for a new standard of
care. J. Nucl. Med. 2013; 54(10): 19N-27N.
[7] WAHL RL. 2013 SNMMI Highlights lecture: oncology. J. Nucl. Med.
2013; 54 (11): 11N-22N.
[8] TOWNSEND DW, CARNEY JP, YAP JT, et. al. PET/CT today and
tomorrow. J. Nucl. Med. 2004; 45 (Suppl 1):4S-14S.
[9] MORÍN ZORRILLA J, CRUZ ARENCIBIA J. Radiofármacos de galio-
68. Nucleus. 2012; (51): 1-7.
[10] LEYVA R, PERERA A, MORÍN J. Radiofármacos en inmunocentelleografía
y radioinmunoterapia. Nucleus. 2012; (52): 68-72.
[11] ALBERTI RAMÍREZ A, CRUZ MORALES A, MORÍN ZORRILLA J.
Itrio-90 como radionúclido para terapia. Nucleus. 2012; (52): 62-
67.
[12] CRUZ ARENCIBIA J, MORÍN ZORRILLA J, CRUZ MORALES A,
et. al. Fosfato de Cromo (III) marcado con diferentes radionúclidos
para uso en radiosinoviortesis. Rev. Cub. Farm. 2012; 46(2):
162-172.
[13] HERNÁNDEZ I. Investigaciones no clínicas en el Centro de Isótopos
en función de la industria farmacéutica y biotecnológica. Nucleus.
2012; (52): 35-40.
Recibido: 3 de diciembre de 2014
Aceptado: 17 de diciembre de 2014