CIENCIAS NUCLEARES
Radiofármacos
en el tratamiento del dolor por metástasis óseas
Radiopharmaceuticals in metastatic bone pain palliation
Enrique García,
Alejandro Alberti, Jorge Cruz Arencibia, José Morín Zorrilla
Centro de Isótopos.
Ave. Monumental y Carretera La Rada, km 3 ½, San José de las Lajas,
Mayabeque, Cuba
egarciar@infomed.sld.cu
RESUMEN
En el trabajo se revisa el estado actual de la utilización de radiofármacos en el tratamiento del dolor provocado por metástasis óseas con énfasis en las dosis utilizadas, la efectividad y seguridad de los productos existentes en el mercado y en desarrollo. Se constata la conveniencia de su uso rutinario, en el caso de múltiples metástasis, ya que los resultados son adecuados y los riesgos aceptables. Se examinan las dosis, los efectos adversos y se indica la importancia de los costos y relacionado con ello, la disponibilidad de los radionúclidos de partida. Se hace referencia, tanto al estado de la práctica en países desarrollados como en países de menores recursos. Se reseña la experiencia cubana y las perspectivas de la utilización en el país.
Palabras claves: radiofármacos, terapia, metástasis, esqueleto, dolor, dosis de radiación
ABSTRACT
The paper reviews the current status of the use of radiopharmaceuticals in the treatment of pain caused by bone metastases putting emphasis on the doses used, the effectiveness and safety of developing and on-the-market products. The convenience of the routine use in the case of multiple metastasis is established, since the results are adequate and the risks acceptable. The doses and the adverse effects are considered. The importance of the costs is given, as well as the availability of radionuclides. Reference is made to both the practice in developed countries and those with limited resources. The Cuban experience and the perspectives of the use in our country are pointed out.
Key words: radiopharmaceuticals, therapy, metastases, skeleton, pain, radiation doses
INTRODUCCIÓN
La prevalencia del cáncer es del 2 al 3% de la población [1,2]. Entre el 60 y el 84% de los pacientes con tumores sólidos desarrolla metástasis óseas [3], correspondiendo a mama y próstata el 70%, a pulmón, colon, estómago, vejiga, útero, recto, tiroides y riñón entre el 15 y el 30 [4]. Cerca del 79%, experimenta dolor severo antes del tratamiento paliativo [5]. El mecanismo por el cual se induce el dolor por metástasis óseas no está del todo claro, tampoco se puede predecir el grado de dolor experimentado por el tipo o tamaño del tumor y su localización o por el número de metástasis y es con frecuencia desproporcionado en relación con el compromiso óseo [3,6]. Además del dolor, las complicaciones más comunes son las fracturas esqueléticas, la hipercalcemia y la compresión de la médula espinal [7].Quitar el dolor o disminuir su intensidad es uno de los aspectos más significativos en el mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes. El manejo del dolor es multidisciplinario, se utilizan analgésicos, radioterapia, cirugía, quimioterapia, hormonoterapia, bifosfonatos y radionúclidos [7]. La primera opción en la mayoría de los pacientes son los analgésicos, las drogas antiinflamatorias no esteroideas, llegando a opiáceos fuertes en la medida en que se incrementa la intensidad del dolor. Estas drogas tienen efectos secundarios como náuseas, sedación, constipación. La radioterapia y la cirugía se pueden usar para la enfermedad metastásica localizada [7]. Las metástasis óseas se clasifican radiográficamente en osteolíticas, cuando tiene lugar destrucción del hueso por acción de los osteoclastos, como ocurre en pacientes con cáncer de mama u oesteoblásticas que se caracterizan por esclerosis y predominan en el cáncer de próstata, aunque lo común es la presencia de ambos tipos de metástasis [7].
Radiofármacos
En el tratamiento de enfermos con múltiples metástasis se han
utilizado radiofármacos de emisores beta como y
, de emisores
beta-gamma como
,
,
y
, de un emisor de electrones de
conversión, el
y del emisor alfa-gamma
[8-14]. En opinión
de los expertos para asegurar de manera prolongada la disminución o ausencia
de dolor los radiofármacos deben satisfacer un grupo de requisitos: acumulación
selectiva y elevada en los focos metastásicos, rápida eliminación
de los tejidos sanos, energía máxima de emisión beta del
radionúclido entre 0.8-2 MeV, recorrido de partículas beta en
los tejidos hasta 1 cm, facilidad y estabilidad del suministro [15].
Consideremos los radiofármacos más utilizados y algunos de los que se encuentran en desarrollo o introducción en la práctica:
El Cloruro de Estroncio, se acumula en los focos de metástasis,
sobre todo en los de naturaleza osteoblástica, ya que el Sr participa
más activamente que el Ca en el proceso de mineralización del
hueso. La alta energía de la emisión del
(
1.46 Mev,
0.583 Mev) y su período de vida media aseguran una acción
enérgica sobre las metástasis, pero a su vez afectan la médula
ósea subyacente, por lo que se debe usar a las dosis adecuadas y bajo
control de los efectos sobre el sistema hematopoyético. La dosis recomendada
del radiofármaco es de 150 MBq/kg de peso corporal. Se puede usar de
forma ambulatoria, al no tener radiación en su espectro de emisión.
Su período de vida media de 50.5 días, permite su transportación
a largas distancias, pero es una limitante para la actividad a inyectar por
el riesgo de mielotoxicidad, sin embargo se reporta una efectividad entre el
70 y el 80%, por lo que es de los más utilizados [9,15].
El EDTMP (etilendiaminotetrametilendifosfonato) se concentra en la zona
limítrofe entre el hueso y la metástasis y en los segmentos periféricos
de esta, actuando sobre el tejido maligno, los lugares de infiltración
perifocal e inflamación y sobre los osteoclastos que destruyen el tejido
óseo, lo que favorece el retardo del crecimiento tumoral y la disminución
de la intensidad del síndrome doloroso [8,15,16]. La presencia de radiación
en el espectro del
, permite obtener imágenes de buena calidad en
cámara gamma de los focos de enfermedad y evaluar sobre una base individual
la dosis a administrar. Esta componente obliga, sin embargo, a tomar medidas
adicionales de protección radiológica. El período de vida
media (1.95 días) permite utilizar actividades mayores, lo que asegura
un efecto terapéutico más temprano, aunque limita las posibilidades
de transportación del radiofármaco [16]. La dosis más utilizada
es de 37 MBq (1.0 mCi)/kg. El efecto analgésico se manifiesta entre 5
a 10 días, la duración del efecto es de 3-6 o más meses.
La efectividad varía con un promedio entre 70-80% con igual cuidado que
otros radiofármacos en cuanto a mielosupresión, la
es 0.8
Mev la
0,224 Mev [10,11,16,17].
El -HEDP (hidroxietilidendifosfonato), similar al
-EDTMP, pero con
energía beta del radionúclido algo superior (
1.076 Mev,
0.349 Mev) y el período de vida media dos veces mayor (3.8 dias),
lo que facilita su transportación. Se utilizan dosis entre 35-80 mCi
(1.295-2.96 MBq), reportándose una mielo-toxicidad dependiente de la
dosis. El efecto analgésico comienza a las 1-2 semanas después
de aplicado el producto. La efectividad clínica está entre el
60-80% [12,15,18]. El
-HEDP/EDTMP (hidroxietilidendifosfonato, etilendiamino
tetrametilenfosfonato con energía beta del
es de las más
elevadas entre los que se utilizan en el tratamiento paliativo del dolor óseo
por metástasis (
2.12 Mev,
0.780 Mev, pero su corto período
de vida media (0.7días), evita una mayor mielotoxicidad. La posibilidad
de obtener
en un generador favorece su utilización práctica.
Se acumula alguna experiencia clínica en el uso de estos productos [11].
El -EDTMP
(etilendiaminotetrametilenfosfonato). La acción se basa en la radiación
beta relativamente blanda (
0.497 Mev) y los electrones de conversión.
Combinado con el período de vida media de 6.71 d, permite obtener un
buen efecto paliativo y relativamente baja mielotoxicidad [10].
El (+4) DTPA (dietilentriamino pentaacetato (Tin-117m (+4) DTPA).
Se basa en la acción de la energía de los electrones de conversión
del (+4), que aunque muy baja (0.129 y 0.153 MeV), ha probado sus buenas
posibilidades para el tratamiento paliativo de las metástasis óseas
[13]. Eso explica también la aceptable mielotoxicidad a pesar del período
de vida media de 14 días. La presencia de radiación acompañante
permite realizar cintigramas durante el proceso de la terapia.
El -Ortofosfato de Sodio. El
en forma de ortofosfato ha sido uno de los
primeros radionúclidos utilizados en el tratamiento paliativo del dolor
por metástasis óseas [19], en virtud de su incorporación
a la hidroxiapatita de los huesos. La incorporación es más intensa
en los focos metastásicos con activa reestructuración del tejido
óseo. Al ser el Fósforo componente de los ácidos nucleicos,
toma parte activa en el metabolismo de las células en proceso de elevada
proliferación, por lo que se debe tener en cuenta el riesgo de daño
a la médula roja de los huesos al administrar el radiofármaco.
Su relativa alta mielotoxicidad ha hecho que en los países desarrollados
se sustituya por radiofármacos con otros radionúclidos, aunque
su eficacia es comparable y la posibilidad de emplearlo por vía oral,
mantiene su interés en países de menos recursos [9].
Aunque no se reporta
el efecto de estos radiofármacos en pacientes sin dolor, hay trabajos
que indican la conveniencia de su uso temprano [16,20]. Las dosis como regla
se calculan de acuerdo con el peso corporal o se dan dosis estándares
como en el caso del Cloruro de . Si se aumenta, incrementa la mielotoxicidad,
aunque en un estudio de tres grupos de pacientes con
-EDTMP a dosis de
0.5,1.0 y 1.5 mCi/kg de peso no se aprecia diferencias en la efectividad y la
mielotoxicidad crece con la dosis [8]. Por otra parte se ha visto que el uso
de dosis a repetición de 30 mCi de
-EDTMP (2-3 veces menos que la
dosis ordinaria) 5 veces en 3 meses, es ventajoso en relación con la
dosis ordinaria usada de 1.0 mCi/kg. Se observa mejor respuesta al dolor y menor
mielotoxicidad [21]. No hay demostración objetiva de que un radiofármaco
sea mejor o peor que otro en disminuir el dolor, sí hay trabajos que
indican distinta mielotoxicidad, la mayor para el
, la menor para
y
[9,10,15,22-24]. Se ha reportado que en caso de no funcionar un radiofármaco,
otro puede resultar efectivo [21]. El tratamiento se puede repetir después
de 12 semanas o más si los indicadores hematológicos así
lo recomiendan, aunque con cada nueva inyección crece el riesgo de daño
a la médula ósea. Puede ocurrir que se obtenga, disminución
del dolor en una segunda inyección, aun cuando en la primera no haya
habido efecto favorable [25].
Antes de la terapia radionuclídica se debe hacer una cintigrafía
diagnóstica no después de 8 semanas antes del tratamiento, en
la que se debe constatar la fijación del radiofármaco osteotrópico
en los focos metastásicos, aún cuando los rayos X revelen metástasis
osteoclásticas. La cintigrafía planar de huesos con difosfonatos
ha sido durante muchos años la técnica más utilizada en
imagen ósea, pero la TAC multicortes y la RMN de cuerpo resultaron ser
alternativas de consideración. El SPECT con difosfonatos aumentó
las ventajas de la cintigrafía y se espera tengan un mayor significado
con la extensión del SPECT/TAC.
Por otro lado los avances en PET han puesto a la orden del día el uso
de -fluoruro PET/CT y
PET/CT para imagen ósea. Todo lo anterior
indica que la imagen nuclear continuará brindando una contribución
significativa en la evaluación de metástasis esqueléticas,
principalmente con las modalidades híbridas [26].
Un factor a tener en cuenta son los costos y la disponibilidad, ya que limitan el uso dada la indicada alta prevalencia de la patología.
Experiencia cubana. Perspectivas
La carencia de
instalaciones de producción de radionúclidos, en particular reactores,
ha orientado las aplicaciones de los radiofármacos en Cuba hacia aquellos
basados en radionúclidos con T1/2 y costos asequibles. En la aplicación
que nos ocupa, la mayor experiencia se tiene en el uso de , reportándose
buenos resultados en 3 estudios con 50 pacientes entre 1986-89, 38 entre 1995-98
y 26 entre 1999-2000. En todos los casos se utiliza la aplicación intravenosa
del radiofármaco en dosis fraccionadas, procedimiento retomado recientemente
en el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital General Docente Enrique Cabrera,
aunque en esquema diferente. Se han tratado 41 pacientes, 24 hombres y 18 mujeres,
siendo los tumores primarios, 25 de próstata, 11 de mama, 3 de pulmón
y 3 de otras localizaciones. Como resultado general 29 pacientes se mantuvieron
sin dolor, 8 experimentaron gran mejoría, 3 ligera mejoría y 1
sin cambio favorable. La duración del efecto analgésico: menos
de 3 meses, 4 pacientes, 3 meses, 5 pacientes, 6 meses 11 pacientes, 8 meses
1 paciente, 1 año 1 paciente y más de 1 año, 4 pacientes.
Tuvo lugar disminución de la astenia en 33 pacientes, 35 aumentaron su
apetito y 31 de peso. En relación con los efectos secundarios, 33 pacientes
tuvieron una disminución del recuento hematológico dentro de límites
normales, 8 pacientes sufrieron trombocitopenia y leucopenia ligeras. A 6 pacientes
se le realizó una segunda administración, también beneficiosa
en sus efectos, aunque en menor grado.
Las dificultades
actuales de adquisición y el aumento de los precios del , lo hacen
menos atractivo, teniendo en cuenta la alta prevalencia del dolor por metástasis
óseas. Referencias de uso efectivo de radiofármacos de
con
estos y otros fines han motivado la puesta en marcha en el Centro de Isótopos
de una línea de producción de
de alta calidad mediante un
generador electroquímico. Se podría disponer de manera sostenible
de no menos de 1 Ci de
por semana. La obtención y los estudios de
biodistribución del complejo
-EDTMP, de probada efectividad realizados
en el Centro de Isótopos, complementan una plataforma razonable de trabajo
para mejorar la calidad de vida de muchos pacientes.
CONCLUSIONES
La terapia radionuclídica ha probado su utilidad en el tratamiento paliativo
del dolor de pacientes con metástasis óseas. No se aprecia diferencia
significativa en la efectividad clínica de una serie de radiofármacos,
aunque sí ciertas diferencias en la mielotoxicidad, principal efecto
secundario de este tratamiento. Los trabajos en curso indican el desarrollo
ulterior y mayor utilización de este método de terapia radiacional,
particularmente en Cuba.
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Recibido: 3
de septiembre de 2012
Aceptado: 4 de octubre de 2012