PANORAMA NUCLEAR
Radiofármacos de galio 68
Gallium radiopharmaceuticals 68
José
Morín Zorrilla, Jorge Cruz Arencibia
Centro de Isótopos
(CENTIS)
Carretera de la Rada km 3½ Guanabacoa. Ciudad de La Habana, Cuba
lmorin@centis.edu.cu
RESUMEN
La tomografía
de emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen médica
de gran sensibilidad y resolución, que requiere radionúclidos
emisores de positrones de corta vida. Los más comúnmente usados
son el
y el
.
La principal dificultad de estos radionúclidos es la necesidad de instalar
un ciclotrón en el sitio de uso o a distancias no muy grandes de este,
por lo que se han investigado radionúclidos más convenientes como
el
.
Su disponibilidad a partir de los sistemas generadores de
larga vida
/
,
de los que se obtiene
,
utilizable durante tiempo un prolongado en sitios alejados del ciclotrón
y la rica química de coordinación del
,
han posibilitado la incorporación a la práctica médica
de algunos radiofármacos, así como la investigación
de una variedad de complejos estables de
acoplados
a biomoléculas para el diagnóstico por imágenes de cáncer
y enfermedades de los sistemas cardiovascular y nervioso. El presente trabajo
se orienta a examinar las potencialidades de la radiofarmacia del
.
Palabras claves: galio 68, radiofármacos, tomografía computarizada con positrón, tratamiento de imágenes, generadores de radisótopos
ABSTRACT
PET (positron emission
tomography) is a technique of medical image of great sensibility and high resolution
that requires short-lived positron emitting radionuclides. The most commonly
used are and
.The
main difficulty of these radionuclides is the necessity to install a cyclotron
in the site of use or not very far from it. Therefore convenient radionuclides
have been researches, among them
.
The availability of this radionuclide from long-lived
/
generators, which can been used for along time far from the cyclotron location,
and the rich coordination chemistry of
have
allowed to incorporate to the medical practice some radiopharmaceuticals as
well as the research of a variety of stables complexes of
coupled
to biomolecules for diagnostic imaging of cancer and cardiovascular and neurological
diseases. The present work is aimed at examining the potentialities of the
-
radiopharmacy.
Key words: gallium 68, radiopharmaceuticals, positron computed tomography, image processing, radioisotope generators
INTRODUCCIÓN
Los sistemas generadores
de radionúclidos han caracterizado diferentes etapas de la radiofarmacia
al asegurar la disponibilidad de radiofármacos en sitios alejados de
los centros de producción de radionúclidos en reactores y ciclotrones.
El generador de
fue un hito importante en Medicina Nuclear con gammatopógrafos y cámaras
gamma, luego el de
-
de mejores características, cuya importancia actual es apenas discutible
en tomografía de emisión de fotón simple (SPECT. El
y la
-FDG,
se convirtieron en instrumentos eficaces de la investigación diagnóstica
funcional por imágenes en Medicina, al ser el principal medio de la tomografía
de emisión de positrones (PET. La vida media del
(109,8
min) ha limitado sin embargo su uso a distancias no demasiado alejadas del ciclotrón
(hasta unas 6 horas en carretera), lo que ha motivado la búsqueda de
alternativas basadas en generadores, ya que los otros radionúclidos positrónicos
de mayor interés
,
,
tienen vidas medias físicas aún más pequeñas
(20, 10 y 2,7 min respectivamente). No obstante el impacto indiscutible de la
-FDG
[1], en cánceres muy diferenciados y de crecimiento lento como
próstata, tumores neuroendocrinos, carcinoma hepatocelular, en la evaluación
de lesiones dentro o en la proximidad de tejidos de alta actividad metabólica
como cerebro, y en la distinción entre procesos malignos e inflamatorios,
su uso no ha resultado igualmente efectivo. En la actualidad se desarrollan
otros radiofármacos de
y
además se investigan otros radionúclidos positrónicos obtenidos
a partir de generadores para complementar los estudios con
-FDG
[2]. El sistema generador de mayor interés es el
-
.
¿Por qué el ?
Las razones principales
del esfuerzo investigativo con
son las siguientes:
1.-La gran variedad de quelatos mono y bifuncionales que forman complejos estables
con
y se acoplan bien a biomoléculas.
2.-Las favorables propiedades físico-nucleares: 89% de todas las
desintegraciones como
de E pequeña (1,9 MeV), lo que lo convierte después del
en
uno de los emisores positrónicos de menor pérdida de resolución
interna como resultado de la aniquilación y que posea buenas características
dosimétricas. Su T1/2 de 68 min hace que se ajuste a la farmacocinética
de muchos péptidos y otras moléculas pequeñas [3].
3.-La experiencia existente con radiofármacos de
con SPECT
Perfeccionado en los últimos años, el generador de -
se oferta por cuatro casas comerciales, dos de ellas bajo sistemas de buenas
prácticas y con adecuadas características de explotación
y propiedades del eluato. El de la firma Cyclotron Co de Obninsk, Rusia, indica
las siguientes ventajas: material de llenado no tóxico, elución
de
con baja concentración ácida HCl 0,1 mol/L, 2 años de vida
útil, un rendimiento de
de 60% en 3-5 mL de eluato y fuga de 68Ge entre 0,001 y 0,005 % [4]. Sin embargo,
es frecuente que se apliquen procedimientos adicionales para aumentar la concentración
radiactiva y disminuir el tenor de contaminantes, que pueden ser lo suficientemente
elevados como para afectar los rendimientos de marcaje y las actividades específicas.
Entre los principales se encuentran el Sn y el Ti procedentes de los óxidos
más usados como adsorbentes en la columna, el Zn resultado de la desintegración
de
y el Fe como contaminaste general. Para dar una idea de la magnitud de contaminantes,
un generador de 1110 MBq (20 mCi) después de un día de eluído
puede acumular 8,93.
átomos de Zn o 10 ng y si se eluyen 800 MBq, representan 69x
átomos de
o 3,2 ng de
,
o sea el contenido de Zn supera en 3 veces el de
[5].
Quizás la
dificultad actual mayor es obtener el radionúclido padre ,
principalmente por la reacción:
ya que se requiere irradiar varias semanas para un rendimiento de unos 500 mCi a energías de p de 50 MeV [6].
Química de coordinación del Ga
La química
del galio, sobre todo la de coordinación, es bien conocida. La estructura
electrónica de
este elemento del grupo IIIA de la tabla periódica de Mendeleiev favorece
la formación de un ión en estado de oxidación +3 de
radio pequeño, que se comporta en solución acuosa como ácido
fuerte de Lewis (Pearson) [7] con elevada capacidad para formar complejos:
No obstante su
relativa sencillez, la clasificación de Pearson aporta reglas prácticas
de interés: los ácidos fuertes interactúan con las bases
fuertes, considerándose bases fuertes el ,
,
,
,
intermedias: Cl-,
(piridina),
(azida) y débiles: Br-, I-,
-,
,
.
Esto se puede ilustrar con uno de los procedimientos de purificación
del eluato del generador de
.
El
forma
complejos con el ion Cl- , en solución concentrada de HCl de acuerdo
con la reacción:
Si se pasa la solución
por una columna de intercambio aniónico los iones son
fijados y las impurezas catiónicas salen de la columna. Al lavar con
agua, el complejo con ión cloruro es destruido, ya que el ión
Cl- es una base más débil que el agua. El Ga
se recoje en pequeño volumen, en buena medida, libre de impurezas.
El
tiene números de coordinación 4, 5 y 6, siendo este último
el más característico. Forma complejos de interés
con bases como OH, N y O de alta estabilidad termodinámica [4].
Complejos
de
como radiofármacos
Los complejos de
destinados a formulaciones radiofarmacéuticas deben tener suficiente
estabilidad termodinámica e inercia cinética como para no interactuar
con los componentes del plasma sanguíneo y llegar, sin sufrir transformaciones,
al tejido blanco. Al pH del plasma el
reacciona con el OH- dando lugar a productos de hidrólisis, incluida
la formación de hidróxido insoluble, aunque estudios realizados
a bajas concentraciones aseveran que a ese pH se encuentra en forma de complejos
aniónicos tipo Ga
[8]. Ha sido práctica usar ligandos como citrato y oxalato a pH bajo
para evitar hidrólisis de
y realizar entonces el marcaje por intercambio con ligandos con los que el ión
forma complejos más estables [9]. También se debe evitar el intercambio
con transferrina, proteína transportadora de
en el organismo, de elevada concentración en sangre y con sitios libres
con alta afinidad, también por el
[10].
En la tabla 1 se
dan las constantes de estabilidad KL y la concentración libre de
de complejos con diferentes ligandos, entre ellos la transferrina a la que se
enlaza por dos sitios diferentes [11, p 366]. Se aprecia que las constantes
tienen valores que satisfacen los requerimientos de marcaje. En el caso
de DOTA (1,4,7,10 tetraazociclodecano-1,4,7,10 ácido acético)
forma complejos estables octaédricos con radiometales en el estado de
oxidación 3+, y su estructura cíclica le da mayor inercia cinética
in vivo en comparación con ligandos acílicos de comparable
estabilidad termodinámica [12], lo que explica su difundido uso.
Complejos positivos para perfusión miocárdica
Estudios realizados
con
(obtenido en generador) y
indican las potencialidades del PET/CT para el manejo de la aterosclerosis coronaria,
incluso la detección no invasiva de placa vulnerable [13]. Los radiofármacos
de
pueden mejorar la resolución y cuantificación de los cambios en
las mediciones de perfusión miocárdica regional, en particular
los Ga -bisaminobistiolatos con un núcleo quelante
incorporado a 3 anillos ciclohexanos para favorecer lipofilicidad. El complejo
tiene una carga positiva y estudios realizados con
indican excelente captación y relativamente alta retención en
corazón [14]. Se han investigado también algunas Ga bis salicilaldiminas
(BAPEN), llegándose a la formulación de un kit para marcaje con
para ensayo en animales y uso humano estable a 4 °C durante más de
5 años con alta captación en corazón y rápida excreción
por el tracto hepatobiliar [15].
Hipoxia
Un compuesto de
DOTA ha sido marcado con
para identificar hipoxia, basado en estudios cristalográficos que
revelan una estructura heptacoordinada (en lugar de la octa más común)
de los complejos de
-
DOTA, con los 4 N del anillo cicleno y dos O de los brazos carboxílicos
opuestos coordinados al metal, de lo que se deduce que dos carboxilatos libres
del complejo radiogalio-DOTA se pueden utilizar para acoplarlos a estructuras
que reconocen dianas moleculares para imagen in vivo sin que se reduzca
la estabilidad del complejo. Los autores en efecto sintetizan el 2,2´-[4,10-bis(2-{[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etill]amino}-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazocyclododecano-1,7-diil]acido
diacético, que contine el esqueleto de metronidazol, capaz de reconocer
sitios con disminución del tenor de oxígeno (DOTA-MN2) [16].
Se realiza el marcaje de la molécula con
y se estudia la biodistribución en ratones portadores de un tumor con
significativa acumulación en este, rápido aclaramiento sanguíneo
y baja acumulación en tejido no diana [16]. Estos resultados ofrecen
información valiosa para el desarrollo de radiofármacos marcados
con Ga, tanto para SPECT (
)
como PET (
).
Radiopéptidos
La somatostatina (SST) ha servido de modelo para el desarrollo de radiofármacos, ya que sus 5 subtipos de receptores (RSST1-5) están sobreexpresados en tumores neuroendocrinos, meningioma, cáncer de mama, linfoma, carcinoma de células renales y tienen además elevada afinidad por las dos formas de la biomolécula, de 14 y 28 residuos aminoacídicos respectivamente [17]. La escasa vida media del péptido en el organismo (< 2 min) ha motivado la investigación de sus análogos como el [In-DTPA-D-Phe1]-octreotido D-Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol), útil en diagnóstico de tumores carcinoides, paragangliomas, cáncer medular de tiroides, feocromocitoma, gastrónomas y adenoma de la pituitaria anterior. Análogos con DOTA han resultado de mayor estabilidad termodinámica y cinética, evidenciándose que la estructura química, las cargas y la hidrofobicidad de los trazadores de DOTA-SST, y la geometría de coordinación del complejo metálico tienen gran influencia en los perfiles de afinidad de los SSTR [17].
El -DOTATOC
puede identificar todas las lesiones en tumores carcinoides, mientras el 111In
octeotrido revela solo el 85% [18]. En una serie de 84 pacientes con tumores
neuroendocrinos conocidos o sospechados el
-DOTATOC
tiene 97% de sensibilidad, 92% de especificidad y una exactitud general de 96%
[19].
Un solo grupo
reporta a inicios del 2009 más de 2300 casos de cintigrafía de
receptores de SST con
con la selección también de pacientes para terapia radionuclídica
[20].
Además de
SST, se han utilizado otros péptidos, como bombesina, análogos
de la hormona estimulante de melanocitos y acMo. Los resultados indican el gran
potencial de los radiopéptidos de
[17]. Un área de gran interés actual es la investigación
de los procesos angiogénicos asociados al cáncer y otras patologías
en el que el receptor de la vitronectina
juega un importante papel. Estudios in vitro: coeficientes de partición,
estabilidad metabólica, fijación a proteínas, afinidad
por el receptor y captación celular e in vivo: biodistribución
e imagen microPET en modelos de melanoma humano positivos y negativos a
indican las potencialidades del
-Galacto-RGD
(péptidos con la secuencia tripeptídica Arginina-glicina-asparraguina,
RGD) y se exponen resultados con
DOTA-RGD, cuya comparación con
DOTA-RGD se muestra en la tabla 2 [21].
Log de P coeficiente de partición
De acuerdo con
los datos de la tabla 2 en el que se incorpora un compuesto de
usado ya en ensayos clínicos [22], se aprecian las buenas características
del derivado de
,
en relación con hidrofilicidad y resistencia a proteinasas, no así
la fijación a proteínas. La conducta diferente de
y
puede estar relacionada con la correlación entre la estabilidad del quelato
y el enlace a transferrina, principal proteína plasmática transportadora
de
y otros iones trivalentes. De acuerdo con los valores reportados el In tiene
mayor estabilidad con DOTA y menor con transferrina que el
.
Las constantes se muestran en la tabla 3 [11, p 366, 375, 376]. Los equilibrios
probables involucrados son los siguientes:
Es presumible que la utilización de otros ligandos favorezca la estabilidad del complejo, disminuyendo el enlace a proteínas. Se ha reportado que log KGa-NOTA = 30,98, es decir unos 10 órdenes superior a Log KGa-DOTA = 21,33 y que presenta también alta estabilidad cinética [23], por lo que cabe esperar que el complejo Ga-NOTA-RGD tenga mejores características que el Ga- DOTA-RGD como marcador de angiogénesis.
RESULTADOS DE
CENTIS
En CENTIS se ha
desarrollado un prototipo de generador de
de 300 µCi sobre soporte de alúmina, que se eluye con 3 mL de HCl
0,1 mol/L a un flujo de 0,5 mL/min. La concentración de Al está
por debajo de 5 ppm. Por modelación se estima que un generador de 20
mCi debe tener un rendimiento del 83% con una concentración radiactiva
de 5,5 mCi/mL en un tiempo de 6 min. Se realizaron el marcaje de EDTMP y de
fosfato de cromo (III) de interés en cintigrafía de huesos y sinovitis
crónica.
CONCLUSIONES
La radiofarmacia
del
experimenta intenso desarrollo y se espera que brinde opciones prácticas
complementarias a las de
y otros radionúclidos positrónicos.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.- BUCK AK, HERRMANN K, STARGARDT T, et. al. Economic Evaluation of PET and
PET/CT in Oncology: Evidence and Methodologic Approaches. J. Nucl. Med. Technol.
2010; 38: 6-17 doi: 10.2967/jnmt.108.059584
2.- BAUMAN G, BELHOCINE T, KOVACS M, et. al. 18F-fluorocholine for prostate
cancer imaging: a systematic review of the literature. Prostate Cancer Prostatic
Dis. 2012; 15(1): 45-55. doi: 10.1038/pcan.2011.35.
3.- PAGANI M, STONE-ELANDER S, LARSSON SA. Alternative positron emission tomography
with non-conventional positron emitters: effects on their physical properties
on image quality and potential clinical applications; Eur. J. Nuc. Med. 1997;
24(10):1301-1327.
4.- BARTHOLOMÄ MD., LOUIE AS., VALLIANT JF., ZUBIETA J. Technetium and
Gallium derived radiopharmaceuticals: Comparing and contrasting the chemistry
of two important radiometals for the molecular imaging era. Chem.Rev. 2010;
110: 2903-2920.
5.-ZHERNOSEKOV KP, FILOSOFOV DV, BAUM RP, et. al. Processing of generator-produced
68Ga for medical application. J Nucl Med. 2007; 48: 1741-1748.
6.- International Atomic Energy Agency. Cyclotron Produced Radionuclides: Physical
Characteristics and Production Methods. Technical Report Series No 468. Vienna,
IAEA, 2009.
7.-http://www2.chemistry.msu.edu/courses/CEM812/Hard_SoftAcid_Base.pdf
8.- JACKSON GE, BYRNE MJ. Metal Ion Speciation in Blood Plasma:Gallium-67-Citrate
and MRJ Contrast Agent. J Nucl. Med. 1996; 37: 379-386.
9.- ANDERSON CJ, WELCH MJ. Radiometal-Labeled Agents (Non-Technetium) for Diagnostic
Imaging. Chem. Rev. 1999, 99: 2219-2234.
10.- BERNSTEIN L. Mechanisms of Therapeutic Activity for Gallium. Pharmacological
reviews. 1998; 50(4): 665-682.
11.- WELCH MJ, REDVANLY CS. Handbook of Radiopharmaceuticals, Radiochemistry
and Applications. Chichester: John Miley & Sons Ltd, 2003.
12.- WADAS TJ, WONG EH, WEISMAN GR, ANDERSON CJ. Coordinating Radiometals of
Copper, Gallium, Indium, Yttrium, and Zirconium for PET and SPECT Imaging of
Disease. Chem. Rev. 2010; 110: 2858-2902.
13.- DI CARLI MF, DORBALA S. Cardiac PET-CT. J Thorac Imaging. 2007; 22: 101-106.
14.- PLÖSSLA K, CHANDRAA R, QUA W, et. al. A novel gallium bisaminothiolate
complex as a myocardial perfusion imaging agent. Nucl. Med. and Biology. 2008;
35: 83-90.
15.- HSIAO YM, MATHIAS CJ, WEY SP, et. al. Synthesis and biodistribution of
lipophilic and monocationic gallium radiopharmaceuticals derived from N,N?-bis(3-aminopropyl)-N,N?-dimethylethylenediamine:potential
agents for PET myocardial imaging with 68Ga. Nucl Med Biol. 2009; 36:39-45.
16.-TAKAHIRO M, JUN S, KOHEI S, et. al. Design of Ga-DOTA-based bifunctional
radiopharmaceuticals: Two functional moieties can be conjugated to radiogallium-DOTA
without reducing the complex stability. Bioorg. Med. Chem. 2009; 17: 4285-4289.
17.- TAN EH, GOH SW. Exploring new frontiers in molecular imaging: Emergence
of 68Ga PET/CT. World J Radiol. 2010; 28 (2): 55-67.
18.- HOFMANN M, MAECKE H, BORNER A, et. al. Biokinetics and imaging with the
somatostatin receptor PET radioligand 68Ga-DOTATOC: preliminary data. Eur J
Nucl Me. 2001; 28: 1751-1757.
19.- GABRIEL M, DECRISTOFORO C, KENDLER D, et. al. 68Ga-DOTA-Tyr3-Octreotide
PET in Neuroendocrine Tumors: Comparison with Somatostatin Receptor Scintigraphy
and CT. J Nucl Med. 2007; 48: 508-518.
20.- BAUM R. Ga-68 Labelled Radiopharmaceuticals for Molecular Imaging of Cancer
Using PET/CT - Present State and Future Perspectives. [document en línea]2010
http://www.singaporeradiology2010.com/programme_detailed.pdf.
21.- DECRISTOFORO C, HERNÁNDEZ I, CARLSEN J, et. al. 68Ga- and 111In-labelled
DOTA-RGD peptides for imaging of integrin expression. Eur J. Nucl. Med. Mol.
Imaging. 2008; 35: 1507-1515.
22.- HAUBNER R, WESTER HJ, WEBER WA, et, al. Noninvasive imaging of
integrin expression using 18F-labeled RGD-containing glycopeptide and positron
emission tomography. Cancer Res. 2001; 61: 1781-1785.
23.- VELIKYAN I. Synthesis, Characterization and Application of 68Ga-labelled
Peptides and Oligonucleotides [Thesis for the filosofie licentiate degree] Department
of Organic Chemistry, Institute of Chemistry, UPPSALA UNIVERSITY. January 2004
24.- ZIBO L, CONTI PS. Radiopharmaceutical chemistry for positron emission tomography.
Advanced drug delivery reviews. 2010; 62(11): 1031-1051.
Recibido: 30 de abril de 2012
Aprobado: 10 de mayo de 2012