PANORAMA NUCLEAR
Radiofármacos en radiosinoviortesis
Radiopharmaceuticals in radiosynoviorthesis
Jorge Cruz Arencibia1,
Enrique García Rodríguez2, Marta Sagarra Veranes3, José
Morín Zorrilla1
1 Centro de Isótopos
(CENTIS)
Carretera de la Rada km 3½ Guanabacoa. Ciudad de La Habana, Cuba
2 Hospital General Docente Enrique Cabrera, Alta Habana
3 Instituto de Hematología e Inmunología
jcruz@centis.edu.cu,
lmorin@centis.edu.cu
RESUMEN
La radiosinoviortesis es un procedimiento de radioterapia metabólica consistente en la inyección intrarticular de radiofármacos con radionúclidos emisores beta para el tratamiento de la sinovitis crónica, manifestación frecuente de artritis reumatoide, hemofilia y otras enfermedades sistémicas. De uso regular en Europa, EE.UU. y algunos países de América Latina, se caracteriza por su eficacia, seguridad y bajo costo relativo. Los productos comerciales existentes se basan en , , y , aunque se investiga el uso de , entre otros radionúclidos. En Cuba se encuentra en ensayo una suspensión de fosfato de cromo (III) marcada con , que reúne las condiciones para resultar eficaz y segura en la práctica.
ABSTRACT
The radiosynoviorthesis
is a procedure of metabolic radiotherapy, consisting in the intrarticular injection
of a radiopharmaceutical with a beta emitting radionuclide for the treatment
of chronic sinovitis, frecuently present in reumatoid arthritis, haemophilia
and other systemic diseases. As this is a safe, effective and a relatively low-cost
procedure, It is ordinarily used in Europe, USA and in some Latin American countries.
The existing commercial products are based on ,
,
and ,
although research is carried out on the use of ,
,
among others radionuclides. In Cuba a suspension of Chromium Phosphate (III)
labeled with ,
is on trial. The above-mentioned suspension has enough characteristics to become
an efficient and safe product in practice.
Key words: radiopharmaceuticals, radioisotopes, radionuclide kinetics, bone joints, rheumatic diseases, clinical trials
INTRODUCCIÓN
El uso de radiofármacos,
fuentes radiactivas abiertas de sustancias moleculares, dispersiones o células,
es la base de la Medicina Nuclear. Si es con fines diagnósticos, se habla
de imagen nuclear, si el propósito es terapéutico, de radioterapia
metabólica, como es la radiosinoviortesis (RSV).
Sinovitis crónica
La sinovitis crónica,
manifestación articular de la artritis reumatoide (AR), la hemofilia
y otras enfermedades sistémicas, es causa frecuente de discapacidad individual.
La AR afecta al 1% de la población, siendo dos veces más frecuente
en la mujer que en el hombre [1]. Aunque con manifestaciones sistémicas,
se considera una enfermedad articular. Comienza con rigidez y dolor, inflamación
y calor, resultado de cambios en la membrana sinovial. Si la enfermedad progresa,
hay daño en cartílago y hueso, y dificultades en el movimiento
de la articulación afectada. La primera lesión parece ser proliferación
celular y daño microvascular. El espesor de la sinovia crece de 2 a 10-12
células con aumento de las del tipo macrófago [2], secretoras
de citoquinas y enzimas, sustancias que pueden dar lugar a destrucción
de la articulación [3]. La hemofilia, causa también de sinovitis
debido al sangramiento espontáneo de las articulaciones, tiene una prevalencia
de 113 por millón de hombres o 400 000 [4] y afecta fundamentalmente
a la población infantil. El costo de atención es de unos 48 000
USD por paciente por año, asociado al uso regular de los factores de
coagulación VIII y IX y a la naturaleza prolongada de la enfermedad [4].
En los países pobres, la mayoría de las personas con hemofilia
no reciben tratamiento [5]. Episodios repetidos de hemartrosis producen la sinovitis
y luego artropatía hemofílica con cambios en sinovia, cartílago,
hueso e inutilidad de la articulación [6].
La primera línea
de tratamiento es la de la patología de base. En AR se emplean antiinflamatorios
no esteroideos, drogas antireumáticas modificadoras de la enfermedad
y analgésicos [7], en hemartrosis hemofílica, factores de coagulación
y fisioterapia [6]. La sinovectomía química y la radiacional (RSV)
se indican para destruir la sinovia inflamada cuando el tratamiento sistémico
no da resultados. Constituyen alternativas a la remoción quirúrgica,
ya que requieren menor tiempo de rehabilitación, reducen la necesidad
de fisioterapia y apenas dejan cicatriz. [3]. La ablación quirúrgica
se lleva a cabo principalmente por artroscopía, y puede tener lugar remoción
incompleta o recurrencia de la inflamación [8]. En sinovectomía
química la rifampicina da buenos resultados [9]. Un estudio comparativo
de ácido ósmico (producto muy usado en el pasado) y rifampicina
con RSV, revela las ventajas de esta última, indicándose que no
se conocen los efectos a largo plazo de la sinovectomía química
[10]. Muchos trabajos abordan las ventajas y desventajas de ambas formas de
sinovectomía, señalándose la buena respuesta, sencillez
de aplicación y menor costo total de la RSV [3, 11, 12]. Recientemente,
en una presentación sobre sinovitis provocada por hemofilia se señaló
que la sinovectomía química ofrece resultados positivos entre
30 y 44%, la RSV se considera un procedimiento simple, poco invasivo, que disminuye
la discapacidad (días fuera de la escuela) en 94%, el dolor en 91%, las
hemorragias en 94% y el uso de factores en 91% con un incremento del 15% en
el intervalo de movimiento. El procedimiento se puede realizar hasta tres veces
de manera segura [5].
Radiosinoviortesis
La RSV consiste en la inyección intrarticular de una dispersión radiactiva cuyas partículas al ser fagocitadas por las células de la sinovia en activa proliferación y también por radiación cruzada dan lugar a disminución de la inflamación y eventualmente a fibrosis de ese órgano, con la mejora correspondiente de la sintomatología [3,7]. Los procedimientos de RSV se orientan a depositar la energía de la radiación ionizante en la sinovia, sin actuar sobre cartílago y hueso, y a que el radiofármaco o sus productos de degradación se mantengan en el interior de la cavidad articular inyectada. La fuga puede ocurrir por vía linfática, dando dosis a los ganglios regionales y al hígado o por vía sanguínea si la partícula radiactiva libera parte del radionúclido que actúa entonces sobre todo el cuerpo. Hay pues, que asegurar una dosis que produzca la fibrosis de la sinovia inflamada, y evitar la fuga articular [13,14]. El uso de suspensiones y coloides favorece que el radiofármaco quede confinado en la articulación, pero hay que prestar atención a la estabilidad del soporte utilizado para fijar el radionúclido en el líquido sinovial de una cavidad articular inflamada y de su potencial efecto deletéreo sobre las estructuras que la conforman. En la tabla [13] se relacionan los radionúclidos que se han empleado en RSV. El , el y el son emisores puros de partículas beta, mientras que el resto son emisores -. La energía de la radiación y el intervalo de penetración en tejido blando varían de 0,35 MeV y 0,51 mm para hasta 2,28 MeV y 3,9 mm, para el . El y el tienen un intervalo de penetración grande, efectivo en el tratamiento de articulaciones mayores. Los radionúclidos con corto son los preferidos, aunque los de mayor vida media como se han utilizado con éxito al depositarse la dosis de manera paulatina [15].
Como regla, la
dosis a inyectar se ha establecido de manera empírica, aunque existen
algunos estimados de referencia: 185 MBq de
[16] y 37 MBq de
[15], que depositan en una sinovia de 100 g una dosis eficaz de 100 Gy [14].
Johnson y col. calcularon el trayecto en que los radionúclidos más
utilizados en RSV depositan 90% de su energía, siendo el
el que más energía deposita en profundidad con una dosis máxima
de 89 Gy/37MBq, dato comparable al valor indicado con anterioridad [17,18].
Los cálculos de esos autores indican que si se desea depositar energía
importante a 2 mm de la superficie hay que usar
o .
El
ha despertado interés, al obtenerse libre de portador en generadores,
de varios meses de vida útil a partir de 188W. La radiación gamma
acompañante de 137 keV emitida por este radionúclido permite evaluar
la distribución intrarticular y la fuga [19]. El
está muy bien documentado en hemofilia incluso en presencia de inhibidores
de los factores de coagulación [3,5,20]. En forma de fosfato de cromo
(III) se ha utilizado con éxito en AR y sobre todo en hemofilia [5,20,21].
La fuga articular se considera una función del tamaño de las partículas.
El intervalo más adecuado está entre 2-5 µm [22]. Otros
autores recomiendan tamaños entre 2-20 µm [7,23]. Los porcentajes
reportados son variables y se pueden incrementar debido a movilización
de la articulación, presión hidrostática intrarticular,
técnica de inyección, grado de inflamación como expresión
de hipervascularización, interferencia de los medios de contraste de
rayos X con el radiofármaco, y tamaño de partículas de
la dispersión radiactiva [24].
Los efectos de
la irradiación del cuerpo han demostrado que el porcentaje de cambios
cromosómicos es bajo y no persistentes en el tiempo y como resultado,
bajo el riesgo de cáncer [25-27]. En un exhaustivo trabajo de revisión
sobre eficacia y seguridad en RSV no se encontró una relación
entre este procedimiento y el desarrollo de cáncer [28].
En un análisis
de 13,450 aplicaciones de la RSV en Europa [29] se recomienda:
para rodillas,
para cadera, hombros, codos, muñeca, tobillo y
para articulaciones metacarpofalangeas, metatarsofalangeas y digitales. Los
radiofármacos con los tres radionúclidos mencionados se encuentran
registrados y se comercializan actualmente en la Unión Europea [30].
Kresnik realizó
un examen detallado de los trabajos publicados entre 1971 y 1999 que arrojó
2190 articulaciones tratadas de 1880 pacientes con AR, 116 pacientes hemofílicos
y 15 con enfermedad de Von Willebrand, entre otras patologías. Se obtuvo
una respuesta promedio de mejoría de 67 ± 15% en AR y de 91 ±
4% en el conjunto de pacientes con hemofilia y enfermedad de Von Willebrand.
La respuesta fue significativamente mejor para pacientes con grado de comprometimiento
menor de la articulación (Steinbrocker I & II mejor que IV &
V). Es un hecho reconocido que la RSV es más efectiva en los estadios
tempranos de la enfermedad [31].
Ensayos en Cuba
de radiofármacos para RSV
El Centro de Isótopos,
el Hospital General Docente «Enrique Cabrera» y el Instituto de
Hematología e Inmunología han desarrollado una suspensión
de fosfato de cromo (III) con alrededor del 90% de las partículas en
el intervalo de 1 a 5 µm, estimados mediante procedimientos sencillos
de microscopía óptica y filtración. Se establecieron asimismo
las metódicas para obtener las correspondientes suspensiones radiactivas
de ,
,
y .
En experimentos modelos se demostró que los preparados marcados con
e
presentan actividad fagocitaria in vitro e in vivo y a las tres semanas después
de inyectadas no tiene lugar significativa fuga articular, lo que permite considerarlos
potencialmente seguros y eficaces para uso en RSV [32]. El escalado de estas
suspensiones marcadas con
e
y los estudios de resuspendibilidad en diferentes medios, indican la posibilidad
de disponer productos útiles y de manejo sencillo en la práctica.
Los resultados con los radionúclidos estudiados, así como un análisis
de la química de elementos de interés con valencia predominante
3,
en particular la solubilidad de los fosfatos, permiten considerar al fosfato
de cromo (III) como una matriz base para obtener radiofármacos de distintas
propiedades terapéuticas para uso en RSV. Están en análisis
en el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED)
dos expedientes de ensayo clínico para uno de los productos obtenidos.
Se investigaron también radiofármacos de uso potencial en radiodiagnóstico.
Conclusiones
La sinovitis crónica
es una manifestación articular frecuente de la AR, la hemofilia y otras
enfermedades sistémicas. Entre las modalidades de tratamiento de esta
complicación se destaca la RSV por su buena
respuesta, sencillez de aplicación y menor costo total. La RSV se utiliza
con éxito desde hace varias décadas en Europa, EE.UU. y algunos
países de América Latina. Los estudios realizados indican que
se trata de
productos eficaces y seguros.
Cuba tiene en ensayo
un producto con características adecuadas para su uso en RSV, por lo
que se iniciará en breve su aplicación en la clínica [33].
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Recibido:
15 de diciembre de 2009.
Aceptado: 13 de marzo de 2010.